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Il trapianto di flora batterica nelle infezioni da Clostridium Difficile resistenti alla terapia standard

Numero 16. Agosto 2013
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Titolo Originale: Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent Clostridium difficile
Autori: Els van Nood, M.D., Anne Vrieze, M.D., Max Nieuwdorp, M.D., Ph.D., Susana Fuentes, Ph.D., Erwin G. Zoetendal, Ph.D., Willem M. de Vos, Ph.D., Caroline E. Visser, M.D., Ph.D., Ed J. Kuijper, M.D., Ph.D., Joep F.W.M. Bartelsman, M.D., Jan G.P. Tijssen, Ph.D., Peter Speelman, M.D., Ph.D., Marcel G.W. Dijkgraaf, Ph.D., and Josbert J. Keller, M.D., Ph.D.
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: N Engl J Med 2013;368:407-15.
Recensione a cura di: Alberto Bozzani

Background.

Le infezioni gravi da Clostridium Difficile (CDI)  possono  essere intrattabili in una percentuale che va dal 15 al 26% e non esiste oggi una terapia codificata efficace per trattare questa patologia . Il management subottimale della CDI  è considerato un problema rilevante.  L’infusione di feci di donatori sani  (Fecal Microbiota Transplantation -FMT) ristabilisce una flora batterica bilanciata e da ciò ne consegue la cura della CDI:  è stata provata con successo in oltre 300 casi ma finora  l’efficacia e la sicurezza di questo intervento non era stato ancora valutato in trial clinici controllati, come evidenziato da una recente metanalisi pubblicata sull’America Journal of Gastroenterology (1-2) .

L’infusione di una sospensione fecale per bocca per curare la diarrea cronica  in realtà è una pratica della medicina antica, in particolare della medicina  cinese fin dal 4° secolo (Ge Hong) e largamente descritta nel 16° secolo da  Li Shizhen e nell’era moderna valutata con logica diffidenza. Ma  già fin dal 1958  Eiseman   recuperava questa pratica arcaica, magari considerata poco civile,  somministrando  la soluzione tramite clistere, proprio nella cura della Colite Pseudomembranosa, pubblicando su Surgery (3)  .

La recente capacità di analizzare la composizione del microbiota intestinale tramite l’esame del DNA fecale ha dato recente ulteriore slancio a questi studi. Il gruppo olandese dell’Accademic Medical Center di Amsterdam ha ritenuto opportuno condurre un trial con la opportuna metodologia per verificare questa ipotesi di efficacia.

Metodi.

Si tratta di un trial open-label, randomizzato, controllato. In questo studio sono stati studiati pazienti con CDI  già trattati per almeno 10 giorni con Vancomicina o Metronidazolo senza successo:  nel gruppo 1 le feci di donatori sani furono infuse (via sondino nasogastrico)    dopo un iniziale ritrattamento con Vancomicina (500 mg x 4)  per 4 giorni seguito  da un lavaggio intestinale.  Questo  trattamento è stato comparato con un trattamento convenzionale per 14 giorni con Vancomicina senza (gruppo 2) o con un successivo lavaggio intestinale (gruppo 3) .

I donatori sono stati esaminati ed esclusi se avevano assunto antibiotici nei precedenti 3 mesi, se erano in trattamento immunosoppressivo o chemioterapico, se   positivi o dubbi per HIV, HCV, HCV, Helicobacter, miceti o parassiti intestinali, o altre patologie infettive, rischio sessuale, uso di droghe,  se affetti da  obesità grave, IBS, IBD, atopia, stipsi o diarrea cronica, neoplasie o poliposi intestinali.

L’end point primario era   la risoluzione della diarrea da CDI senza recidiva per 10 settimane.

Risultati

Lo studio è stato addirittura interrotto dopo una indagine preliminare per evidente superiorità del trattamento con infusione di feci da donatori sani . Dei 16 pazienti del primo gruppo l’81% hanno avuto una remissione dopo la prima infusione e 2/3 dei resistenti hanno avuto la remissione dopo una seconda infusione.

La risoluzione è stata ottenuta in 4 su 13 (31%) del secondo gruppo (vancomicina da sola) e in 3/13 (23%) del terzo gruppo (vancomicina + lavaggio): p<0,001.  Non ci sono state differenze negli eventi avversi  (limitati a modesta diarrea subito dopo la infusione). Il lavaggio intestinale da solo non è terapeutico.

Dopo la donazione i  riceventi  presentano un sensibile incremento nella diversità batterica fecale come accade  nei donatori con un incremento soprattutto delle specie di Bacteroidetes e dei Clostridi di altre famiglie e decremento dei Proteobacteria.

Conclusioni

L’infusione di feci da donatori  sani (FMT)  in pazienti con CDI ricorrente/resistente è stata significativamente più efficace del trattamento classico con Vancomicina, senza e con lavaggio intestinale.

Terapeutica è l’infusione di microbiota, non il lavaggio intestinale.

Implicazioni per la pratica clinica.

Questo studio sembra apparentemente di interesse specialistico perché l’FMT deve essere realizzato durante un ricovero, e limitato ai pochi e rari casi di CDI resistente.

L’FMT sembra altamente efficace nel trattamento della RCDI ma in realtà al di là della CDI esso apre una prospettiva di un nuovo approccio terapeutico a patologie rilevanti per il primo livello di cura che potrebbe determinare futuri interessanti sviluppi per la medicina generale.

Prima di tutto conferma l’ipotesi che il microbiota  agisca come un vero e proprio organo con funzioni integrate e che una semplice infusione di escrementi acquisisca una dignità sostanziale di trapianto d’organo .

La disbiosi intestinale poi,  superando una definizione molto soggettiva,  acquisisce un significato scientifico preciso e misurabile nei rapporti numerici tra le varie famiglie di batteri  che vivono nell’intestino: rapporti che possono essere efficacemente corretti da un preciso intervento medico.

Inoltre questa prima dimostrazione di reale efficacia del trattamento potrebbe essere solo l’inizio di una serie di   applicazioni dell’FMT su altre gravi patologie gastrointestinali potenzialmente correlate ad un rilevante squilibrio del microbiota : in primis Colite Ulcerosa, Morbo di Crohn e Sindrome dell’intestino Irritabile con sintomi gravi, stipsi cronica grave,  ma anche sindrome metabolica, obesità grave, patologie autoimmuni, sindrome della fatica cronica, e anche patologie neurologiche (4-7) .

I pazienti con mlalattia infiammatoria cronica intestinale (IBD) hanno una rilevante riduzione della biodiversità nel loro microbiota (diminuzione di Firmucutes e Bacteroidetes) e l’FMT potrebbe essere terapeutico come sembrano prometterlo già alcuni studi che debbono trovare conferma.

Naturalmente oltre all’FMT altre tecniche di infusione di flora per colonscopia o clisteri ovvero la somministrazione di combinazioni di organismi probiotici  per os  potrebbe essere una modalità efficace allo scopo, e queste varianti potrebbero senz’altro potenziare gli strumenti terapeutici al primo livello di cura.

Conclusioni del revisore

L’FMT non può avere oggi delle valenze cliniche immediate e generalizzate , neanche a livello specialistico perché occorrono altre conferme prima che diventi una indicazione clinica univoca anche nella sola CDI. Certamente la positività di tanti studi, tra cui il presente metodologicamente inappuntabile, le revisioni recenti della letteratura , il credito di tale tecnica presso centri di riferimento confermano che lo  studio del microbiota, la batterioterapia mirata delle più diffuse patologie intestinali ed anche extraintestinali con le varie metodiche possibili sono oggi campi di futuro sviluppo attraverso studi sempre più corretti, con ricadute potenzialmente rilevanti sulle cure per patologie diffuse gastrointestinali e non solo.  Già la valutazione della intera  flora intestinale e dei suoi equilibri  mediante studio del DNA fecale (oggi possibile con costi accettabili), nei pazienti con disturbi severi e cronici di difficile inquadramento,  può essere un primo passo per una terapia razionale della disbiosi intestinale effettivamente dimostrata.

Referenze.

1)  Kassam Z, Lee CH, Yuan Y, Hunt RH. Fecal microbiota transplantation for Clostridium difficile infection: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2013 Apr;108(4):500-8.

2)  Olga C. Aroniadis, Lawrence J. Brandt  Current Opinion in Gastroenterology Fecal Microbiota Transplantation Past, Present and Future . Curr Opin Gastroenterol. 2013;29(1):79-84.

3)  Eiseman B, Silen W, Bascom GS, et al. Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis. Surgery 1958; 44:854– 859

4)  Borody TJ, Khoruts A. Fecal microbiota transplantation and emerging applications. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 9:88–96.

5)  Borody TJ, George L, Andrews PJ, et al. Bowel flora alteration: a potential cure of inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome? Med J Aust 1989; 150:604.

6)  Borody TJ, Warrne EF, Leis S, et al. Treatment of ulcerative colitis using fecal bacteriotherapy. J Clin Gastroenterol 2003; 37:42–47.

7)  Vrieze A, van Nood E, Holleman F, et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in subjects with metabolic syndrome. Gastroenterology 2012 [Epub ahead of print].

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