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Il metadone nella gestione del dolore: Passato, Presente e Futuro

Numero 130. Gennaio 2019
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Titolo Originale: Methadone for Pain Management: Past, Present and Future
Autori: Srini Chary University of Calgary, Alberta, Canada
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Indian Journal of Palliative Care, gennaio 2018
Recensione a cura di: Alberto Andrani

Sintesi

L’articolo tratta brevemente del metadone nella gestione del dolore,  quale oppioide del terzo gradino della scala analgesica dell’OMS, in India e nel resto del mondo, così come della storia della molecola nel passato, nel presente e delle possibilità future per il controllo del dolore. Il dolore acuto è perlopiù proporzionale all’entità del danno subito, ma questa corrispondenza può non esserci nel dolore cronico.
La gestione del dolore è cambiata negli anni per la miglior conoscenza e disponibilità di molecole e composti per lenire il dolore cronico.
Per secoli in molti paesi del mondo gli oppioidi naturali derivati dal papavero, come la morfina e l’eroina erano disponibili mediante la coltivazione e il commercio, sia per il controllo del dolore che per l’uso ricreativo. Il metadone è una molecola di sintesi scoperta nel 1930 in Germania. E’ stata usata per ridurre i danni della dipendenza da oppioidi, mediante il cosiddetto “Trattamento di mantenimento col metadone” (MMT). Questo programma esiste sin dal 1950 mentre la gestione del dolore ha avuto inizio negli ultimi anni ’70 sia in Europa che in Nord America. Più recentemente le conoscenze sul dolore acuto e cronico giunte a livello molecolare, come le modificazioni dei canali ionici, ha permesso l’uso prudente di oppioidi e adiuvanti. Attualmente si sta studiando il “dolore totale, la neuroplasticità e i neurotrasmettitori”  e quanto essi potrebbero  essere modificati per un miglior controllo del dolore, sia con farmaci che con altri metodi non farmacologici, e le evidenze si stanno applicando nella pratica clinica. In questo contesto, è importante l’istruzione dei medici, degli operatori sanitari, dei pazienti dei familiari e degli assistenti sanitari. L’istruzione dei medici può formare abilità e capacità nella comunità e può essere associata a ricerca formativa e pubblicazioni con valutazione tra pari.
Il futuro resta promettente per le innovazioni quali la farmacogenomica, la nanotecnologia, lo studio molecolare e quanto la biologia può dimostrare, insieme alla riabilitazione fisica e psicologica per prevenire e migliorare olisticamente la gestione del dolore.

Introduzione

L’oppio da papavero era coltivato nella bassa Mesopotamia intorno al 3.400 a.C., i Sumeri lo chiamavano “la pianta della felicità”, mentre, nel 1330 a.C. gli Egiziani coltivavano l’”Oppio Tebano”, che prendeva il nome dalla capitale Tebe.
Ippocrate, il medico greco, nel 300 a.C. aveva notato che l’oppio era un efficace analgesico e agente costipante (capace di fermare il sanguinamento quando applicato sulle ferite). L’oppio era usato, da secoli, in varie forme, per uso ricreativo, determinante sia per il commercio che per le guerre dell’oppio.
In Inghilterra, artisti, scrittori e altri hanno sperimentato e diventati dipendenti dall’oppio, nei primi anni del 1900. In India,  il commercio di oppio fu regolamentato per lunga tempo dal – the Opium Acts of 1857 and 1878 and the Dangerous Drugs Act of 1930- che fu sostituito  dal Narcotic Drugs and Psychotropic Substances (NDPS) Act, nel novembre 1985. L’acquisizione o l’uso di oppioidi per scopi medici o scientifici, divenne complesso, richiedendo molte licenze con maggiori restrizioni per medici, farmacisti e pazienti. Quando in una comunità non sono disponibili adeguate quantità di oppioidi, il sottodosaggio diviene una realtà con ulteriori sofferenze, persino in caso di cure terziarie per il dolore oncologico.
Il “Civil Society-Driven Drug Policy Reform for Health and Human Welfare-India” ha convinto il governo a cambiare la formulazione dell’emendamento “NDPS Act e dell’Essential Narcotic Drugs Federal NDPS” Regulations 2015.
Le strategie di sanità pubblica per le cure palliative sono utili per migliorare l’assistenza in ogni nazione.

Passato

Nella prima parte del 20° secolo, la consunzione o tubercolosi, veniva trattata nei sanatori. Il controllo del dolore in questi pazienti, insieme alla soppressione della febbre e della tosse, era importante. Quindi, gli scienziati sperimentavano sostanze semisintetiche e sintetiche, come antipiretici e antitosse, insieme a derivati naturali dell’oppio e ad antinfiammatori per il controllo del dolore.
Il dr. Snow, del Royal Brompton Chest Hospital nel 1896, ha usato una mistura di morfina e cocaina per ridurre la sofferenza agonica dei pazienti terminali.
Il cocktail di Brompton, con una varietà di ingredienti, ma in dose fissa e in differenti combinazioni, come eroina, morfina, cocaina, Benadryl e Largactil, sono stati utilizzati per controllare il dolore e la sofferenza.
La gestione del dolore era, in quei tempi, analoga al controllo del dolore acuto post-operatorio e una determinata dose era assunta quando un paziente aveva un dolore molto forte, senza tener conto, nella pratica clinica, delle informazioni riguardanti l’emivita del farmaco. Nel 1977, Twycross suggerì di tener conto dell’emivita dei farmaci nella somministrazione ad orario. In un altro studio, Twycross sperimentò la potenza e l’equianalgesia tra morfina ed eroina.
Eisleb e Schaumann, , scienziati della Hoechst, nel 1939, svilupparono una molecola tra 105 antipiretici, analgesici e antitussivi, il #Va 10820: più tardi conosciuto come Metadone. Un articolo riporta che è stato usato come analgesico, durante la II guerra mondiale, a dosi improprie, date le scarse conoscenze, con conseguenti effetti collaterali, inclusa la morte, nei soldati tedeschi. Dopo la II guerra mondiale, il metadone è stato usato, al posto dell’eroina, per controllarne la dipendenza, nel MMT (trattamento di mantenimento con metadone). Dopo l’uso iniziale del metadone nel MMT, furono riportati diversi decessi, la maggior parte dei quali in concomitanza con la prescrizione di altri farmaci psicotropi, in Nord America e in Europa.
L’utilizzo del metadone come analgesico è iniziato negli ultimi anni ‘70; nella pratica clinica l’uso è aumentato lievemente, in seguito all’epidemia di HIV/AIDS nella metà degli anni ’80. La neuropatia sensitiva periferica era considerata essere resistente agli oppioidi e gli adiuvanti come triciclici, antiepilettici e antiaritmici erano utilizzati insieme con gli oppioidi.
Durante questo periodo le cure palliative erano in via di sviluppo in diverse parti del mondo. I pazienti con cancro erano trattati con gli oppioidi e si pensava che non ci fosse tetto per gli oppioidi. Dieci anni dopo, questi principi venivano applicati ai pazienti con dolore cronico non oncologico.

Presente

Ci sono considerevoli differenze nella gestione del dolore nei diversi paesi e i diversi articoli pubblicati suggeriscono che politiche, sistemi, risorse, istruzione, conoscenza e coordinamento possono essere i problemi principali. La politica dell’OMS sul dolore e sulle cure palliative è stata laboriosa nei paesi in via di sviluppo per poter migliorare le disparità e il consumo di oppioidi.

L’ Oppiofobia dei caregivers e del pubblico in tutto il mondo e ancor più nei paesi in via di sviluppo  rimane, e gli sforzi educativi sono altamente necessari per un uso equilibrato e sicuro degli oppioidi per il controllo del dolore. Von Gunten  nel suo editoriale “Il pendolo oscilla per la prescrizione di oppioidi”  brevemente descrive il problema. L’odierna “crisi degli oppioidi è una spada doppiamente affilata” sicché nei paesi sviluppati, il confuso uso della sostanza non solo è frainteso, mal gestito e censurato per l’uso clinico, ma  molto più importante è nei paesi in via di sviluppo, la mancanza di oppioidi che determina un  aumento delle sofferenze dei pazienti, dei caregivers e delle comunità.  Sono necessarie volontà politiche e  risorse insieme ad una efficace informazione degli assistenti sanitari e del pubblico.  Cleary et. al. ha indicato la disponibilità di un prontuario e barriere normative per l’accessibilità agli oppioidi per il dolore oncologico, specialmente in India.
Il dolore neuropatico, è resistente agli oppioidi convenzionali e la biologia molecolare ha dimostrato, d’accordo con le immagini della risonanza magnetica funzionale, relative alla sensibilizzazione periferica e alla eccitazione centrale tipo “wind up”, che il sistema nervoso amplifica gli stimoli dolorosi, nel dolore cronico. Il glutammato, una molecola neuroeccitatoria rilasciata dal recettore NMDA attivato, è verosimilmente causa dell’amplificazione degli stimoli dolorosi. I meccanismi neurobiologici, conseguenti ai disturbi dello stress post traumatico, o ad esperienze negative e la scarsa capacità di adattamento, sono associati a modificazioni neuroanatomiche e funzionali. Sicché, l’equilibrio tra i neurotrasmettitori diviene inefficiente, determinando ansietà e depressione insieme ad un incremento della percezione e della manifestazione del dolore. Non tutti gli operatori sanitari sono consapevoli di questi meccanismi, pertanto necessitano di formazione e sviluppo di competenze e abilità.
E’ risaputo che il metadone è usato per controllare la dipendenza, d’altra parte molti sono riluttanti ad usarlo per il controllo del dolore. “MMT in India – Un report sull’efficacia e fattibilità “ è stato pubblicato nel 2014 dall’United  Nations Office on Drugs e Crime. Le farmacie di comunità, amici, familiari, ed altri caregivers possono non essere consapevoli del suo uso per il controllo del dolore; pertanto l’istruzione dei pazienti e dei familiari può essere di aiuto per un uso sicuro.
Il metadone, nell’attuale formazione, è una miscela di due forme racemiche, (R-levo e S-dextro), la cui efficacia clinica è dovuta all’azione agonista del R-metadone sui recettori mu e delta, mentre il S-metadone ha un’azione antagonista sui recettori NMDA, e inibitrice sul reuptake della serotonina e noradrenalina, ed ha una lunga emivita (7-150 ore). Così da un lato riduce il dolore nocicettivo e migliora il dolore neuropatico diversamente dagli altri oppioidi, dall’altro l’efficacia sul dolore si accompagna ad una sedazione profonda con il rischio di apnea durante il sonno. Il metadone, negli studi clinici, mediante il suo meccanismo d’azione, è utile nel ridurre la tolleranza e l’iperalgesia indotta dagli oppioidi, indipendentemente e insieme agli altri oppioidi.
Gli effetti collaterali quando il metadone è utilizzato come analgesico, sono simili agli altri oppioidi, mu agonisti. La sindrome serotoninergica, con gli altri farmaci serotoninergici e l’allungamento del QT/QTc, dovuto al metabolismo o ad altri agenti che prolungano i QT/QTc, sono specifici del metadone.Il metadone libero nell’organismo è responsabile dell’effetto antalgico; ogni altro agente somministrato (nutrizionale, omeopatico, allopatico, ayurvedico) che modifica l’alfa-1-globulina o altera i tessuti di deposito del metadone, influenzerà l’efficacia e gli effetti collaterali.
L’uso di oppioidi, in generale, richiede una buona formazione e il metadone in particolare, richiede la conoscenza della miscela delle forme racemiche, specialmente nella fase di titolazione e nella fase di incremento della dose. Nel 1947, la Eli Lilly, in seguito alla II guerra mondiale, sembra che abbia ottenuto i diritti per il metadone per una somma nominale di un dollaro, come bottino di guerra, sebbene i diritti di brevetto della Hoechst non fossero più protetti e attualmente registrati ai Laboratori Roxane. Pertanto il costo del metadone è relativamente basso e i paesi in via di sviluppo possono permettersi questo farmaco più facilmente degli altri oppioidi.
Attualmente sono in corso ricerche e trials clinici sulla genetica, sulle cellule staminali, sulla epigenetica, sulle modifiche dei canali ionici e sugli antagonisti dei recettori NMDA, per ridurre la concentrazione del glutammato nel sistema nervoso e migliorare la gestione del dolore. Similmente la formazione e gli approcci non farmacologici, compresa la “teoria del cancello” si stanno studiando con promettenti iniziali risultati nel controllo del dolore. Le modificazioni nel sistema nervoso centrale sono classificate come appartenenti alla “neuroplasticità” e le evidenze suggeriscono che tale neuroplasticità può essere reversibile dall’intervento di vari approcci.
Non tutti i paesi richiedono una particolare autorizzazione per prescrivere il metadone o gli altri oppioidi. In India, nel 2012, il WHO Collaborating Centre, ha stimato l’uso di oppioidi in circa 0,24 mg/per persona e Kaur et al. in un articolo ad accesso libero, ha dichiarato che il NDPS Regulations 2015 Amendment ha stabilito dei requisiti in merito alla richiesta di autorizzazione per i narcotici.
I servizi sanitari in india stanno migliorando, però il coordinamento assistenziale tra i differenti servizi può essere difficoltoso. L’autonomia dei pazienti è rispettata, ma i diversi servizi, come gli ospedali universitari, gli ospedali governativi, i servizi privati, omeopatici e ayurvedici possono confondere il paziente, mentre la scarsa compliance può influenzare i risultati di un intervento.
I corsi per la terapia del dolore e le cure palliative per medici e infermieri, certificati dall’istituto di scienze palliative di Trivandrum (TIPS) OMS, Collaborating Centre for Training and Policy on Access to Pain Relief and Extension for Community Health Outcome , sono una grande risorsa, nelle principali città dell’ India.
Ci sono opportunità in relazione alle ricerche cliniche e agli studi sulla formazione, in India, specialmente in relazione alla loro esperienza nei paesi in via di sviluppo. L’ Indian physicians, Pallium India, Indian Medical  Association, and Indian Palliative Care Association, insieme o singolarmente possono esplorare ulteriormente il materiale “point of care” in forma di strumenti come “apps” per android o iPhone per l’istruzione e l’assistenza.

Futuro

Accademici, clinici, universitari e aziende stanno investendo, in tutto il mondo, tempo e denaro per migliorare la gestione del dolore. Il metadone, quando usato in sicurezza, sembra avere dei vantaggi, rispetto agli altri oppioidi, nel controllo del dolore e nel ridurre gli effetti collaterali.
Una buona istruzione dei pazienti, singolarmente o in gruppi, sembra rendere consapevoli gli individui e aiutare il processo di adattamento.
Si stanno usando con beneficio, interventi non farmacologici, così come la terapia cognitiva comportamentale, la distrazione, la radiofrequenza, il laser, la fototerapia ed altri tipi di intervento.
Attualmente si stanno studiando i recettori NMDA, i canali ionici per il sodio, il potassio e il calcio, per modificare la sensibilizzazione centrale e periferica. La tossina del pesce palla è stata studiata per modificare i canali del sodio chiusi, con iniziali incerti risultati. Si stanno studiando nuovi prodotti farmaceutici per modificare i canali ionici per migliorare il controllo del dolore. Analogamente si stanno studiando le modificazioni dei canali ionici per migliorare il controllo del dolore e ridurre l’uso di oppioidi. Ancora si sta studiando la genomica, la farmacogenomica e l’epigenetica, ma è troppo presto per prevederne i risultati.  Si stanno analizzando i primi risultati della nanotecnologia che usa le nano particelle per il trasporto dei farmaci per ridurre gli effetti collaterali e aumentare l’efficacia.
Nei paesi in via di sviluppo ha rappresentato un problema la disponibilità di farmaci e servizi oltre che i costi, per quanto riguarda la terapia del dolore nelle cure palliative. La riservatezza insieme alla cartella clinica elettronica e la cartella sanitaria elettronica, può migliorare il coordinamento tra assistenti sanitari, sì da migliorare la sicurezza. Prossimamente gli strumenti elettronici come android e iPhone non solo potranno essere usati per la formazione, ma anche per esami semplici come l’elettrocardiografia “point of care” o per test più avanzati.

Conclusioni

L’India è un popoloso paese in via di sviluppo.  Il recente NDPS Regulations 2015 Amendment consente un miglior uso degli oppioidi del terzo scalino della scala dell’OMS per alleviare il dolore nei pazienti in cure palliative. Medici, caregivers e pazienti necessitano di un’appropriata istruzione e formazione per l’uso sicuro degli oppioidi. Il protocollo e l’approccio è diverso per la gestione del dolore e per il MMT. Medici e altri assistenti che hanno ricevuto una formazione per il MMT non solo possono avere una buona conoscenza dell’uso del metadone nella dipendenza, ma necessitano anche di una buona comprensione per il suo uso nella gestione del dolore.
Il metadone è un oppioide ad azione prolungata, relativamente economico, con proprietà analgesiche, sia per il dolore neuropatico che nocicettivo, migliori degli altri oppioidi utilizzati nei pazienti in cure palliative. Però, deve essere posta attenzione agli effetti collaterali aggiuntivi che richiedono, per l’uso del metadone, una specifica formazione, un appropriato tutoraggio e sviluppo di competenze per l’utilizzo in sicurezza.
Una piccola avvertenza: il metadone può non risolvere tutti i problemi della gestione del dolore in India e altrove, ma usato con sicurezza sarà utile per la cura dei pazienti con dolore oncologico e non. Anche alcuni interventi non farmacologici come la riabilitazione fisica e psicologica miglioreranno l’assistenza.
Il passato non può essere cambiato, ma le innovazioni e le nuove scoperte potranno aiutare la comunicazione, la coordinazione e l’assistenza. I moderni approcci della sanità pubblica alle cure palliative possono integrare ulteriormente la buona assistenza e l’impegno della comunità e si spera fiduciosi che i costi restino accessibili.

Commento del MMG

Questo articolo, della Divisione di Medicina Palliativa, Dipartimento di Oncologia e Medicina di Famiglia, della Università di Calgary, Canada sulla gestione del dolore cronico oncologico e non, è rivolto a tutti gli operatori sanitari compresi i pazienti e le famiglie per contribuire a migliorare la gestione del dolore cronico in tutte le nazioni. L’attenzione è rivolta ad un uso equilibrato e sicuro del metadone,” quando usato in sicurezza, sembra avere dei vantaggi, rispetto agli altri oppioidi, nel controllo del dolore e nel ridurre gli effetti collaterali” e sottolinea l’importanza di una buona formazione e comunicazione per il suo uso e come  il suo utilizzo  possa determinare un buon risparmio di risorse per la comunità. Utilizzato per l’analgesia ormai dagli anni 70 in pratica si riscontra uno scarso utilizzo del farmaco ancora oggi anche in Italia.

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