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MAG
2017
Area Dolore – Cure Palliative

Una guida clinica per la gestione della sintomatologia genito-urinaria in pazienti sopravvissute al tumore della mammella in terapia endocrina [Numero 118. Maggio 2017]


Titolo originale: A clinical guide to the management of genitourunary symptoms in breast cancer survivors on endocrine therapy
Autori: MS Sousa, M Peate et al - University, Sydney Australia
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Ther Adv Med Oncol, 2017 Apr;, Vol 9 (4) 269-28
Recensione a cura di: Anna Katharina Rieve
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Sintesi dell’articolo
L’articolo offre, per mezzo di un’ampia revisione della letteratura recente, un aggiornamento sull’approccio clinico ai disturbi genito-urinari in pazienti con pregresso tumore della mammella trattate con tamoxifen (TAM) e inibitori delle armatasi (IA).
Introduzione
La maggior parte delle pazienti con tumore della mammella ormono-positivo in stadio iniziale vengono trattate con una terapia endocrina per la prevenzione delle recidive, per almeno cinque anni, e nuove linee-guida cliniche raccomandano di protrarre il trattamento fino a dieci anni. Questo rende necessaria un’adeguata prevenzione e gestione degli effetti avversi, soprattutto sull’apparato genito-urinario, per favorire l’aderenza a questi trattamenti. L’obiettivo principale è quello di alleviare o migliorare la sintomatologia e di inibire tempestivamente l’atrofia indotta dalla deprivazione di estrogeni. In teoria, il trattamento dei sintomi da privazione di estrogeni sarebbe il trattamento sistemico con estrogeni, che però può essere controindicato in pazienti con anamnesi di tumore ormono-sensibile, e al momento attuale mancano dati di sicurezza sui trattamenti topici con estrogeni in pazienti in terapia con TAM o IA. Pertanto si rendono necessari trattamenti non ormonali, spesso meno efficaci.
Consigli sugli stili di vita
Alcuni semplici provvedimenti possono essere utili nel prevenire e alleviare la sintomatologia. Il fumo di sigaretta aumenta di tre volte la probabilità di urgenza e frequenza urinaria e di accelerata atrofia vulvo-vaginale. Un calo ponderale del 5-10% migliora l’incontinenza urinaria, e le Società Nordamericana e quella Internazionale per la Menopausa raccomandano di associare una riduzione dell’introito calorico di 400-600 kcal, l’esercizio fisico regolare, la riduzione di assunzione di grassi e oli (con l’eccezione dell’olio di oliva, la cui assunzione viene raccomandata), l’aumento del consumo di frutta e verdura. Viene inoltre incoraggiata l’attività sessuale, che grazie l’aumento del flusso sanguigno nell’area genitale ne mantiene la buona condizione.
Controllo di patologie associate
La gestione ottimale di diabete, obesità e ipertensione contribuisce a mantenere in buono stato l’apparato genito-urinario. Andrebbe inoltre valutato e trattato un eventuale stato depressivo. Se si opta per un trattamento farmacologico della depressione, ne andrebbero valutati i possibili effetti avversi sulla sfera sessuale, dal momento che SSRI, SNRI e triciclici sono stati tutti messi in relazione con riduzione della libido, ritardo dell’orgasmo disfunzioni della continenza e del flusso urinario. Inoltre gli quegli antidepressivi che sono forti inibitori del citocromo P450 2D6 potrebbero ridurre l’efficacia del TAM e pertanto presentano una controindicazione relativa. Un’opzione appropriata potrebbe essere la venlafaxina (e analogamente la desvenlafaxina), che si è dimostrata aumentare la libido in pazienti con tumore della mammella in stadio iniziale e che non interferisce con il metabolismo del TAM. Altre valide alternative sarebbero mirtazapina e agomelatina.Terapie non ormonali
Gli umidificanti vaginali e i lubrificanti da banco a base d’acqua o olio o silicone sono di uso comune per la prevenzione della dispareunia, ma le prove a sostegno della loro efficacia sono limitate. Recentemente si è visto che i preparati base di silicone potrebbero essere più efficaci, ma nel complesso questi trattamenti non sono in grado di contrastare adeguatamente secchezza vaginale e dispareunia. Se la dispareunia è il problema principale, è raccomandabile l’impiego di lubrificanti prima e dopo il rapporto, da soli o in combinazione con umidificanti. Una combinazione di olio d’oliva come lubrificante ed esercizi di rilassamento del pavimento pelvico si è dimostrata efficace nel migliorare la funzionalità sessuale in queste donne. L’utilizzo regolare di umidificanti può essere efficace nell’idratare l’epitelio vaginale, con benefici più protratti (2-3 giorni). Un gel vaginale a pH bilanciato si è dimostrato efficace nel ridurre secchezza e dispareunia a fronte di modesti effetti collaterali (lieve irritazione locale nelle prime 4 settimane di applicazione), e potrebbe proteggere dalla colonizzazione della vagina da flora patogena e dalle infezioni delle vie urinarie. Un approccio innovativo per i casi di grave dispareunia è l’applicazione locale di lidocaina liquida al 4% al vestibolo vulvare prima della penetrazione, per 4 settimane. E’ utile fornire alle pazienti materiale informativo su queste opzioni terapeutiche. Tutti questi provvedimenti possono tuttavia non essere in grado di risolvere i casi più gravi, e, valutando accuratamente il bilancio rischi-benefici, può essere preso in considerazione un trattamento ormonale a breve termine.

Terapie complementari e alternative
Si stima che circa la metà delle pazienti utilizzi terapie alternative (quali prodotti “naturali”, agopuntura, tecniche di meditazione), malgrado le limitate prove a favore di una loro efficacia, e senza discuterne con il medico.

Vitamina E e D
Prove aneddotiche sostengono l’applicazione di olio da capsule a base di vitamina come lubrificante, mentre supplementi di vitamina D potrebbero favorire la maturazione squamosa dell’epitelio vaginale, ma questi approcci non di sono dimostrati utili nel migliorare la sintomatologia vulvo-vaginale né il pH vaginale, e allo stato attuale delle conoscenze non sono raccomandati.

Prodotti dietetici e “naturali”
Benché supplementi alimentari con prodotti “naturali” quali soia, cimicifuga e altre piante medicinali non abbiano dimostrato nessuna superiorità rispetto al placebo nei trial clinici, molte pazienti sono attratte da questi rimedi naturali perché ritengono che siano meno dannosi dei farmaci. In realtà mancano dati di sicurezza su questi prodotti, che potrebbero interagire con il TAM e avere effetti sconosciuti sulle cellule tumorali. Sono inoltre stati descritti importanti effetti collaterali, quali edema facciale e orale, vasculiti cutanee e insufficienza epatica. Oltre alla mancanza di trial di efficacia, cresce anche la preoccupazione per l’inadeguatezza sui controlli di qualità e sicurezza su questi prodotti.

Agopuntura e interventi comportamentali
Le prove di efficacia dell’agopuntura nel contrastare i sintomi genito-urinari sono molto limitate, poiché gli studi principali sono stati condotti su donne sane. I dati disponibili suggeriscono che potrebbe migliorare la capacità vescicale, ridurre urgenza e frequenza della minzione e migliorare la sintomatologia. In mancanza di solide prove di efficacia, questi interventi, a parere degli Autori, restano “poco convincenti”. In un trial randomizzato, l’intervento cognitivo-comportamentale, l’esercizio fisico e la combinazione di entrambi miglioravano in maniera significativa la sintomatologia menopausale indotta dalla terapia, ed è interessante che quelle pazienti che non riferivano una riduzione della frequenza dei sintomi affermavano che i sintomi erano comunque meno fastidiosi. In attesa di ulteriori studi, un tentativo con questo approccio può essere per il momento raccomandato sulla base dei dati disponibili.

Terapia ormonale
Estrogeni
Terapie a base di estrogeni si sono dimostrate efficaci nell’alleviare i sintomi da secchezza vaginale, irritazione, prurito e dispareunia. Gli estrogeni ristabiliscono il pH vaginale, migliorano l’elasticità dei tessuti vaginali, favoriscono la maturazione dell’epitelio vaginale e uretrale, favoriscono il flusso sanguigno e migliorano la lubrificazione. Secondo la Società Nordamericana per la Menopausa, preparati vaginali a base di estrogeni sono ben tollerati e considerati il miglior trattamento per i sintomi da atrofia isolati, da moderati e gravi nella popolazione generale sana. E’ invece oggetto di dibattito il ruolo della terapia estrogenica sistemica nella gestione dei sintomi a carico delle vie urinarie: secondo alcuni studi, peraltro piuttosto eterogenei per tipo, dosaggio e durata della terapia, l’impiego degli estrogeni sia da soli sia in combinazione non solo peggiora l’incontinenza preesistente, ma aumenta anche la probabilità di svilupparla sotto terapia. Al contrario, l’applicazione topica di estrogeni in forma di creme vaginali o pessari, sarebbe di beneficio anche su incontinenza e frequenza. Una revisione sistematica del 2006 suggeriva una riduzione dell’incidenza di infezioni delle vie urinarie sotto terapia con estrogeni, e il trattamento veniva anche raccomandato per i disturbi da vescica interattiva nell’atrofia vaginale post-menopausa. Inoltre il trattamento topico con estrogeni si è dimostrato efficace nel migliorare il desiderio, l’eccitazione, la soddisfazione nel coito e l’orgasmo aumentando il flusso sanguigno nell’area genitale, con conseguente aumento della lubrificazione e della sensibilità.
Nelle donne in terapia per tumore mammario, però, la preoccupazione per il rischio di recidive induce a generalmente controindicare le terapie ormonali. Studi osservazionali più recenti e un trial clinico in fase II (con impiego di un anello a rilascio di estradiolo a 7.5 microgrammi/die per 12 settimane) hanno dato risultati rassicuranti sulla sicurezza, mentre un altro singolo trial del 2004 suggeriva che la terapia ormonale poteva aumentare di 2-3 volte il rischio di recidiva o nuovo tumore. In alcuni casi selezionati (pazienti a basso rischio di recidiva) la gravità della sintomatologia e il deterioramento della qualità di vita potrebbe giustificarne l’impiego di una terapia ormonale, alla più bassa dose e per il minor tempo possibile. . La pazienti dovrebbe essere informata del fatto che non vi sono prove definitive sull’influenza delle terapie ormonali sulla prognosi.

Androgeni
Alcuni studi hanno suggerito che l’impiego di androgeni (DHEA e testosterone) potrebbe migliorare l’atrofia vaginale. Il DHEA (uno dei principali precursori degli androgeni, che a loro volta sono convertiti in estrone e testosterone) si è dimostrato capace di aumentare l’indice di maturazione vaginale e abbassare il pH vaginale senza aumentare i livelli plasmatici di estrogeni al di sopra del range menopausale e di migliorare tutti gli aspetti della funzione sessuale e la dispareunia. Una revisione Cochrane del 2015 ha mostrato che l’uso di DHEA si associa da un miglioramento, benché modesto, della funzione sessuale, rispetto a placebo ed terapie ormonali convenzionali; tuttavia solo un piccolo numero dei 28 trial presi in considerazione analizzava gli outcome sulla sfera sessuale e i dati erano insufficienti e troppo disomogenei per fare un raffronto fra DHEA e estrogeni per quanto riguarda gli esiti sui disturbi da menopausa. L’FDA h recentemente approvato l’impiego di prasterone (DHEA) per donne sane in post-menopausa con dispareunia da moderata a severa.
Non ci sono però dati di sicurezza per l’impiego nelle con pregresso tumore mammario, e pertanto non può essere raccomandato per queste pazienti. Analoghi risultati sono stati visti anche con l’impiego di testosterone. L’uso di testosterone in crema vaginale per un breve periodo (4-12 settimane) è stato sperimentato con notevole beneficio in piccoli gruppi di donne in terapia con IA. In un piccolo gruppo di pazienti trattate con testosterone intravaginale si sono osservati rialzi prolungati dei livelli plasmatici di estradiolo, mentre la maggior parte delle pazienti ha avuto un aumento oltre il valore menopausale dei livelli di testosterone. Poiché gli IA dovrebbero inibire la conversione degli androgeni circolanti in estrogeni, in via aneddotica gli androgeni sono stati indicati come possibile alternativa alla terapia con estrogeni nelle pazienti in trattamento con IA. Poiché però mancano dati sull’effetto degli aumentati livelli di testosterone circolante, e non sono ben definite né l’efficacia né la sicurezza, gli androgeni al momento non possono essere raccomandati in pazienti con anamnesi positiva per tumore della mammella.

Tibolone
Il tibolone è uno steroide sintetico che dopo l’assorbimento è rapidamente convertito nella sua forma attiva che ha deboli proprietà estrogeniche, progestiniche e androgeniche. E’ classificato come regolatore selettivo delle attività estrogeniche tissutali e si è dimostrato efficace nel migliorare la secchezza vaginale e potrebbe avere un effetto favorevole sulla funzione sessuale. Un ampio studio su pazienti trattate per cancro mammario ha dimostrato l’efficacia di tibolone nel migliorare i sintomi da menopausa, ma anche un aumento significativo del rischio di recidiva del tumore, e questo fa sì che il farmaco sia controindicato in pazienti con anamnesi di cancro mammario.

Modulatori selettivi dei recettori estrogenici (SERM)
Benché noti da oltre 50 anni e impiegati clinicamente da oltre 30, le proprietà farmacologiche di queste sostanze sono ancora oggetto di studio e vengono impiegate per differenti indicazioni in diversi Paesi. Ospemifene è l’unico SERM approvato negli USA per il trattamento della dispareunia da moderata a severa da atrofia vulvo-vaginale. In Europa è ammessa dal 2015 per l’atrofia vulvo-vaginale da moderata a severa in donne in post menopausa che non sono candidate a ad una terapia estrogenica locale. Il farmaco si è dimostrato migliorare l’indice di maturazione vaginale, il pH vaginale e la secchezza, mentre non ha mostrato cambiamenti endometriali clinicamente rilevanti né correlazione con l’insorgenza di carcinomi, ma non è stato ancora formalmente testato in donne con carcinoma mammario o a rischio, e pertanto non è raccomandato negli USA e controindicato in Europa in pazienti in trattamento attivo (compresa la terapia adiuvante) per carcinoma mammario.

Laserterapia
E’ stato riportato che il laser frazionato CO2 stimola la neoformazione di collagene e fibre elastiche, alleviando i sintomi genito-urinari e migliorando la funzione sessuale. Tuttavia, i dati disponibili sono a breve termine e l’efficacia e la sicurezza di trattamenti ripetuti devono ancora essere chiariti.

Gestione dei sintomi a carico del tratto urinario inferiore (LUTS)
La maggior parte dei LUTS possono essere gestiti in medicina primaria, e i medici sono incoraggiati a consigliare in prima linea interventi non farmacologici. Le opzioni conservative comprendono interventi sugli stili di vita e comportamentali (ginnastica vescicale, esercizio fisico, cambiamenti nella diete e nell’assunzione di liquidi, controllo del peso), elettrostimolazioni, training del pavimento pelvico, osservazione attenta nel tempo, utilizzo di device anti-incontinenza e vaginali (pessari e coni vaginali, inserti uretrali). La terapia farmacologica è impiegata più comunemente per l’urgenza minzionale, e comprende anticolinergici, eventualmente estrogeni vaginali in casi selezionati (e con il consenso informato della paziente), l’iniezione di tossina botulinica nel muscolo detrusore, gli SNRI nell’incontinenza da stress. Le opzioni chirurgiche devono essere individualizzate e comprendono procedure anti incontinenza (per es. uretropessia retropubica, sling fasciali autologhi, sling medio-uretrali sintetici, iniezione di agenti volumizzanti nell’uretra), chirurgia correttiva del prolasso pelvico (per es. colpopessia sacrale, colpopessia transvaginale uretrosacrale). Gli Autori sottolineano come non esistano linee-guida per la gestione dei sintomi urinari specifiche per donne con tumore della mammella.

Controllo della muscolatura del pavimento pelvico, ginnastica vescicale e tecniche comportamentali
Il controllo della muscolatura del pavimento pelvico è altamente raccomandato in prima linea in donne con incontinenza da sforzo, incontinenza-urgenza e mista. Lo scopo è di aumentare la forza del sostegno pelvico e aumentare la pressione intra-uretrale durante lo sforzo per mantenere la continenza. La ginnastica vescicale e le modifiche comportamentali si incentrano invece sul controllo volontario della funzione vescicale aumentando gradualmente l’intervallo di tempo fra le minzioni. I risultati sembrano promettenti, ma devono essere convalidati da ulteriori studi.
Elettrostimolazioni
Sono interventi non frequentemente indicati, in quanto invasivi e non privi di rischi. Vengono effettuate mediante trasduttori vaginali o anali con l’intento di causare ipertrofia muscolare, normalizzare l’attività riflessa del tratto urinario inferiore e aumentare il flusso sanguigno ai muscoli pelvici. I dati indicano una percentuale di successi del 30-50%.

Device di supporto uretrali o vaginali
Benché spesso consigliati per donne che vogliano evitare o procrastinare i trattamenti chirurgici, la più recente revisione Cochrane afferma che non vi sono prove sufficienti per affermare che l’utilizzo di questi presidi sia vantaggioso rispetto al non fare nulla, e che non c’è nessuna prova che un device sia migliore dell’altro, analogamente a quanto riscontrato da un’altra revisione sistematica della letteratura. I coni vaginali potrebbero avere una certa efficacia, e potrebbero consigliati come alternativa nel trattamento dell’incontinenza da stress, ma anche per questo presidio le prove di efficacia sono deboli.

Interventi farmacologici
L’SNRI duloxetina è raccomandato per l’incontinenza urinaria da sforzo, perché aumenta il tono dello sfintere uretrale, riducendo lo sgocciolamento. E’ stata dimostrata la superiorità verso placebo al dosaggio di 80mg, sia in termini soggettivi che oggettivi, anche se la nausea era un effetto collaterale comune ed alcune pazienti hanno dovuto sospendere la terapia. Il farmaco è descritto come generalmente ben tollerato nei pazienti oncologici ed è attualmente in corso uno studio sul suo impiego nel trattamento del dolore muscolo-scheletrico causato dagli IA. Nell’incontinenza-urgenza e in quella mista hanno dimostrato effetti favorevoli i farmaci anticolinergici, quali darifenacina, fesoterodina, ossibutinina, solifenacina, propiverina e tolterodina. Questi farmaci agiscono deprimono le contrazioni vescicali mediante i recettori muscarinici della parete vescicale tramite l’acetilcolina. Anche se la secchezza delle fauci è un effetto collaterale comune, raramente induce alla sospensione della terapia. Secondo una revisione della letteratura, l’associazione fra anticolinergici e ginnastica vescicale dà risultati migliori rispetto alla ginnastica vescicale da sola, ma non è chiaro se la combinazione sia superiore al trattamento farmacologico da solo.

Temi della sessualità
Se nella fase di terapia le questioni sessuali possono non rappresentare una priorità per le pazienti, in una fase successiva questi temi possono divenire più importanti. Nella pratica clinica spesso questo aspetto è trascurato, mentre è stato dimostrato che affrontarlo precocemente nel precorso di cure può favorire una maggiore apertura in seguito. Può essere necessario un approccio multimodale, che prevede l’impiego di lubrificanti e umidificanti, lidocaina per uso locale, estrogeni vaginali in concentrazione ultra bassa (solitamente come ultima risorsa e dietro consenso informato della paziente), counselling e terapia sessuale (individuale o di coppia), controllo della muscolatura del pavimento pelvico, pessari e dilatatori vaginali in aggiunta alla terapia di fondo per depressione ed ansia. Un recente revisione sistematica suggerisce il maggiore successo è ottenuto dagli approcci psico-educazionali con la coppia che includono elementi di terapia sessuale.

Raccomandazioni finali
Il trattamento appropriato e tempestivo degli effetti avversi degli anti-estrogeni è di importanza fondamentale nelle donne in post-menopausa in trattamento adiuvante a lungo termine per il tumore della mammella, a maggior ragione nel caso dei trattamenti protratti fino a 10 anni, pena la cattiva aderenza e persistenza alla terapia. Se la terapia ormonale non è raccomandata in queste pazienti, esiste una gamma di provvedimenti diversi che possono migliorare la condizione di queste pazienti, soprattutto se messi in atto nelle fasi iniziali. Per questa ragione il medico dovrebbe indagare sempre precocemente sulla presenza di segni e sintomi di atrofia e sui problemi sessuali delle pazienti.

Rilevanza per la Medicina Generale e commento
L’articolo offre una revisione, anche se non sistematica, approfondita ed attuale sulle opzioni di trattamento per gli effetti collaterali della privazione estrogenica nelle pazienti in terapia adiuvante per tumore della mammella, con particolare riguardo alle raccomandazioni delle società scientifiche. Essere al corrente dello “stato dell’arte” è di particolare utilità per il medico di famiglia, che spesso si trova a gestire in prima istanza queste problematiche e deve essere in grado valutare quali approcci scegliere o evitare e in quali casi ricorrere a trattamenti specialistici e con quali prospettive di successo.

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Ultimo aggiornamento di questa pagina: 20 giugno 2017
Articolo originariamente inserito il: 30 maggio 2017
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