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Farmaci antipsicotici e rischio di eventi vascolari maggiori

Numero 1. Gennaio 2018
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Titolo Originale: Long-term antipsychotic use and major cardiovascular events: a retrospective cohort study
Autori: Szmulewicz AG, Angriman F, Pedroso FE, Vazquez C, Martino DJ
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: J Clin Psychiatry. 2017;78:e905-e912
Recensione a cura di: Domenico Italiano

Introduzione
E’ noto che i pazienti con schizofrenia, disturbo bipolare e depressione maggiore hanno una aumentata prevalenza di obesità, diabete, dislipidemia e sindrome metabolica. Questo può in parte spiegare l’aumentato tasso di patologie cardiovascolari e di mortalità in soggetti con queste patologie rispetto alla popolazione generale. Inoltre i farmaci antipsicotici (AP) usati per il trattamento di queste condizioni comportano effetti collaterali di tipo metabolico che contribuiscono ulteriormente ad aumentare il rischio cardiovascolare. In generale, gli AP di seconda generazione sono considerati maggiormente associati ad aumento di peso e disturbi metabolici rispetto a quelli di prima generazione. Pertanto, diversi studi hanno confrontato il rischio di eventi cardiovascolari e di mortalità associati all’uso di AP di prima e seconda generazione. In verità, il rischio cardiometabolico varia anche tra le singole molecole, indipendentemente se esse siano di prima o di seconda generazione. Per tale motivo questo studio ha analizzato il rischio di diabete, dislipidemia, aumento ponderale e eventi vascolari maggiori connesso all’uso a lungo termine di AP, suddividendoli in farmaci ad alto, medio e basso rischio.

Metodi
Si tratta di uno studio retrospettivo di coorte basato sulle informazioni di un database ospedaliero di Buenos Aires, Argentina, contenente informazioni anagrafiche e sanitarie dei pazienti con particolare riguardo a terapia assunta, diagnosi e comorbilità. Sono stati inclusi nello studio circa 1000 pazienti di età compresa tra 30 e 90 anni, che ricevevano per la prima volta un AP tra il gennaio 2002 e il settembre 2007. Sono stati analizzati inoltre i fattori di rischio cardiovascolari presenti e l’epoca del primo evento vascolare maggiore (stroke, infarto del miocardio, arteropatia periferica). E’stato considerato anche il numero di copatologie internistiche presenti, l’eventuale abuso di abuso di tabacco o alcol e il numero di ospedalizzazioni. Gli AP sono stati divisi in tre gruppi in base al rischio di effetti collaterali di tipo metabolico. Farmaci a basso rischio includevano aloperidolo, aripiprazolo e ziprasidone. Erano considerati a rischio intermedio quetiapina e riperidone. Mentre rientravano tra i farmaci ad alto rischio olanzapina, clozapina e tioridazina. Ogni paziente è stato monitorato fino al sopraggiungere del primo evento vascolare o del decesso, o comunque entro la data del 31 dicembre 2013, epoca della fine del follow-up.

Risultati
Dei 1008 pazienti inclusi nello studio, 223 assumevano un farmaco a basso rischio, 465 a rischio intermedio e 320 ad alto rischio di effetti metabolici. La durata media del follow-up era 36,5 mesi. Le diagnosi piu frequenti erano demenza (63,4%), schizofrenia (9,6%), depressione maggiore (12,4%) e disturbo bipolare (11,6%). Oltre il 50% dei pazienti riceveva benzodiazepine come terapia concomitante. I pazienti che assumevano AP a basso rischio presentavano un maggior numero di comorbilità cardiometaboliche preesistenti (pregresso infarto del miocardio o diabete), rispetto a chi assumeva farmaci a medio e alto rischio. Un numero significativamente più alto di pazienti trattati con AP ad alto rischio aveva sviluppato obesità (14,8%) rispetto a quelli a basso rischio (2,4%). Invece aveva sviluppato diabete mellito il 15,9% dei pazienti nel gruppo trattato con AP a alto rischio, contro il 6,7% nel gruppo con AP a rischio intermedio e il 5,8% nel gruppo trattato con AP a basso rischio. Tra i tre gruppi non vi erano differenze significative in termini di ospedalizzazione e tassi di suicidio. Eventi vascolari maggiori si erano verificati nel 19,6% dei pazienti. I soggetti che assumevano farmaci a basso rischio metabolico avevano un tasso di eventi vascolari significativamente minore rispetto agli altri due gruppi di pazienti. In particolare, il tasso di eventi vascolari maggiori era 2.57 volte più elevato con i farmaci a rischio intermedio e 2.82 volte piu elevato con quelli ad alto rischio, rispetto a chi assumeva farmaci a basso rischio.

Discussione
Questo studio ha valutato l’associazione tra trattamento con farmaci AP e eventi vascolari maggiori a lungo termine. E’ stato riscontrato un aumentato tasso di eventi vascolari in pazienti che assumevano farmaci considerati a rischio metabolico elevato/intermedio. Ciò sembra essere dovuto in particolare all’aumentato rischio di stroke, visto l’elevato numero di pazienti con demenza. Numerosi studi hanno infatti evidenziato un maggior rischio di stroke connesso ad uso di AP in pazienti con demenza. Questo studio conferma i dati degli studi precedenti, e sottolinea che le diverse molecole hanno diverso profilo di rischio, indipendentemente se di prima o seconda generazione. I soggetti trattati con AP a basso rischio metabolico avevano un più basso numero di eventi vascolari. Tuttavia il tasso di eventi vascolari riscontrati non differiva significativamente tra i pazienti trattati con AP a rischio intermedio o alto. Inoltre non sono state riscontrate differenze significative in termini di mortalità generale tra i tre gruppi. Questi dati fanno ipotizzare che altri effetti sfavorevoli, distinti da quelli metabolici e dall’aumento ponderale, siano connessi all’uso a lungo termine degli AP, inclusi quelli considerati a basso rischio. Questo studio sottolinea l’importanza di effettuare un’attenta valutazione del rischio di eventi vascolari al momento di iniziare una terapia con farmaci AP, privilegiando, ove possibile, farmaci a basso impatto cardio-metabolico. 

Commenti del relatore-Importanza per la Medicina Generale
Il consumo di farmaci AP in Italia è in aumento costante. I dati dell’ultimo rapporto OsMed sull’uso di farmaci in Italia, riferito al 2016, riportano un aumento del consumo di AP di circa il 41% rispetto all’anno precedente. Questo aumento si verifica proprio nel settore della spesa farmaceutica convenzionata, quella di pertinenza del MMG. Tale impennata è certamente da mettere in relazione alla crescita esponenziale dei casi di demenza, dato che tali farmaci sono spesso usati per la gestione delle allucinazioni e dei disturbi comportamentali associati a sindromi dementigene. In realtà, questo picco nasconde un estesissimo uso off-label, per cui gli AP sono usati fuori indicazione come sedativi/ipnoinducenti per facilitare la gestione del paziente nelle ore notturne. Ciò è particolarmente vero per gli AP maggiormente sedativi, di cui si frutta cosi l’effetto collaterale della sedazione piuttosto che l’azione reale del farmaco. In Italia, la prescrizione di AP in pazienti con demenza richiede piano terapeutico riservato ai centri specialistici, mentre non è soggetta a limitazioni quando l’indicazione è il trattamento delle psicosi. Tuttavia ciò genera non pochi problemi al MMG, che si trova spesso alle prese con prescrizioni indotte da specialisti privati poco congrue con la diagnosi, o soggetto alle pressioni di caregivers stremati che cercano di ottenere il farmaco. Date le problematiche connesse all’uso off-label e i rischi accertati di eventi vascolari, allungamento del QT e disturbi metabolici, appare più che mai opportuno valutare con attenzione l’opportunità di iniziare una terapia con questo tipo di farmaci in soggetti con demenza. Nella maggioranza dei casi, quando l’effetto desiderato è solo la sedazione, potrebbe essere appropriato l’uso di farmaci antidepressivi sedativi come trazodone o mirtazapina, visto che l’abbassamento del tono dell’umore è quasi sempre presente in questi pazienti. Invece sarebbe più razionale riservare l’uso degli AP a soggetti con allucinazioni o franche psicosi connesse alla demenza, scegliendo il farmaco più appropriato anche sulla base del rischio vascolare e metabolico del paziente.

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