21
MAR
2017
Area Dolore – Cure Palliative

Il dolore neuropatico periferico diabetico è un forte predittore di depressione rispetto ad altre complicanze e comorbidità del diabete [Numero 116. Marzo 2017]


Titolo originale: Diabetic peripheral neuropathic pain is a stronger predictor of depression than other diabetic complications and comorbidities
Autori: Cinzia D’Amato, Roberto Morganti,Carla Greco,Federica Di Gennaro,Laura Cacciotti,Susanna Longo, Giorgia Mataluni, Davide Lauro, Girolama A Marfia, Vincenza Spallone, - Università di Roma, Italia
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Diabetes and Vascular Dis. Res., 2016 Nov;13(6)
Recensione a cura di: Marzia Cerasa

Introduzione

La prevalenza di depressione è aumentata nel diabete di quasi il doppio del rischio complessivo paragonato a controlli non diabetici. Inoltre, in studi longitudinali, il diabete aumenta il rischio di probabile depressione del 24%.

I tassi di depressione sono elevati nei pazienti con malattie croniche, però nel diabete il rischio maggiore è stato attribuito principalmente allo stile di vita, a comportamenti correlati alla salute ed alle complicanze correlate al diabete, come le micro e macro-vasculopatie, compresi retinopatia, nefropatia e neuropatia.

Un collegamento particolare è stato osservato tra sintomi di depressione e polineuropatia diabetica (DPN) o meglio sintomi neuropatici, vale a dire insensibilità ai piedi, dolore ed instabilità. Esiste anche un’evidenza convincente che la depressione rappresenti una sostanziale comorbidità della polineuropatia diabetica dolorosa (PDPN) la cui severità dipende dall’intensità del dolore. Comunque, si è scoperto che PDPN è associato con altre comorbidità generali e correlate al diabete, che precedentemente non erano state prese in considerazione nel valutare la relazione tra PDPN e depressione.

Una comorbidità depressiva, in forme sia minori che maggiori, può interessare la cura della persona, l’aderenza alla terapia medica e gli outcome nelle patologie croniche non diabetiche ed ancor di più nel diabete, con effetti sulla qualità di vita, sul controllo glicemico, sul rischio di complicanze micro e macro-vascolari, su morbidità e mortalità e sui costi per la salute. I dati provenienti da una serie di setting suggeriscono che la prognosi di entrambi diabete e depressione – in termini di severità, complicanze, resistenza al trattamento e mortalità- è peggiore per entrambe le patologie quando esse coesistono rispetto a quando si manifestano separatamente. Sebbene non vi sia ancora una risposta completa alla domanda se l’identificazione ed il trattamento della depressione potrebbe migliorare gli outcome del diabete, è comunque d’importanza clinica chiarire i fattori coinvolti nella complessa relazione tra diabete e depressione anche nello specifico setting della PDPN. Pertanto, l’obiettivo di questo studio era indagare gli effetti indipendenti sulla depressione di PDPN, della polineuropatia diabetica non dolorosa e delle comorbidità correlate o meno al diabete, tenendo conto del ruolo dei possibili fattori confondenti.

Abbiamo tentato di affrontare le seguenti domande:

  • L’associazione della depressione con PDPN è maggiore rispetto a quella con la DPN non dolorosa?
  • Questa relazione persiste dopo aver corretto per comorbidità ed altre variabili associate con PDPN?
  • E’ possibile distinguere tra il ruolo del dolore neuropatico ed altri sintomi neuropatici?

Nel cercare fattori determinanti la depressione riguardo alla presenza di dolore neuropatico della PDPN, abbiamo utilizzato un approccio biopsicosociale basato sul punto di vista che la malattia fisica è il risultato di un’interazione dinamica di fattori biologici, fisiologici, psicologici e sociali, che possono influenzare le manifestazioni cliniche e gli outcome della malattia.

Disegno di ricerca e metodi

Pazienti

Da Maggio 2011 a Novembre 2012 abbiamo esaminato prospettivamente pazienti che sono venuti nella clinica Diabetologica dell’Ospedale Universitario di Tor Vergata (Roma). I criteri di inclusione erano la presenza di Diabete di tipo 1 o 2, una durata di almeno 5 anni nei pazienti con Diabete di tipo 1, e un’età tra 18 e 75 anni. I criteri di esclusione erano neuropatie periferiche non diabetiche o dolore neuropatico dovuto a cause diverse da DPN, dolore non neuropatico, arteriopatia periferica avanzata, ulcere attive ai piedi, severe comorbidità (cioè insufficienza cardiaca, recenti eventi cardiovascolari), stima di frazione di filtrazione glomerulare < 45 mL/min/1,7 m2 , sindrome delle apnee notturne ostruttive diagnosticata precedentemente, disordini psichiatrici seri ed ogni altra patologia clinicamente rilevante che impedisse la valutazione della neuropatia o un’adeguata comprensione dei questionari. L’assunzione di farmaci per il dolore non era un criterio di esclusione a meno che essi riducessero l’intensità del dolore al di sotto di 3 su una scala a 11 punti. In base ai criteri di selezione, sono stati esclusi 92 pazienti e inclusi 181. La Commissione Etica dell’Ospedale Universitario Di Roma Tor Vergata ha approvato lo studio. Tutti i partecipanti hanno firmato un consenso informato.

Valutazione dei parametri clinici e metabolici

Le caratteristiche socio-demografiche (età, sesso, stato civile, stato di occupazione e background formativo) sono state valutate come variabili e potenziali fattori confondenti nell’associazione tra depressione e dolore neuropatico. Un’anamnesi completa è stata riportata riguardo il diabete, le patologie cardiovascolari ed ogni potenziale causa di polineuropatia. Un soggetto che ha fumato regolarmente almeno una sigaretta al giorno è stato considerato attuale fumatore. Era registrato anche il consumo di alcool. I soggetti che facevano attività fisica nel tempo libero per almeno un’ora a settimana erano considerati fisicamente attivi.

Sono stati misurati altezza, peso, BMI e pressione arteriosa occasionale. Sono stati effettuati esami di laboratorio di routine, compresi emoglobina glicata, colesterolo, trigliceridi, creatinina sierica ed albuminuria delle 24 ore. Erano considerate presenti micro e macro-albuminuria se c’era un’albuminuria delle 24 ore di 30-299 mg o ≥ 300 mg, rispettivamente. La presenza di retinopatia proliferativa o non era determinato attraverso un esame oftalmoscopico.

Misure neurologiche

Le valutazioni neurologiche sono state effettuate in una stanza tranquilla ed hanno incluso la valutazione dei sintomi neuropatici e dei deficit attraverso l’utilizzo del Questionnaire of the Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSI-Q) ed il Michigan Diabetic Neuropathy Score (MDNS). Il MNSI-Q consiste in domande riguardo alla sensibilità a gambe e piedi ed alla storia di ulcere o amputazioni (punteggio da 0 a 13); il MDNS include la valutazione a livello dell’alluce della vibrazione, puntura di spillo, pressione, e la valutazione della forza muscolare e dei riflessi agli arti superiori ed inferiori (range totale: 0-47).

Gli studi di conduzione nervosa sono stati condotti sul nervo tibiale motorio e sensitivo (dal lato non dominante), nervo peroneale motorio (dal lato non dominante) ed i nervi surali sensitivi bilaterali, utilizzando un device  Medtronic Keypoint standard per elettromiografia (EMG) (Medtronic, Skovlunde, Denmark) ed una tecnica standardizzata. Sono state misurate l’ampiezza dei potenziali d’azione multipli muscolari e dei potenziali d’azione dei nervi sensitivi, le latenze distali dei motori, la velocità di conduzione di motori e sensitivi e le latenze delle minuscole onde F ed è stato calcolato lo z-score dai valori di volontari sani ottenuti con le stesse tecniche. L’esame elettrofisiologico è stato considerato anomalo se risultava anomala almeno una caratteristica (tra ampiezza, velocità di conduzione, latenza distale o latenza dell’onda F) in almeno due nervi.

La definizione di DPN confermata richiedeva la presenza di anomalie elettrofisiologiche associate a sintomi e/o segni neuropatici.

Il dolore neuropatico era valutato sulla base della storia di dolore e dell’esame. L’intensità del dolore neuropatico nelle 24 ore precedenti era misurato con una scala numerica (NRS). E’ stato usato anche il Douleur Neuropathique en 4 Questions (DN4) come strumento di screening. Il DN4 è formato da 10 item, 7 relativi alla descrizione del dolore e alle sensazioni anomale associate ad esso (DN4-intervista), e 3 relativi ad un breve esame neurologico nell’area dolorosa. Il valore cut-off per la diagnosi di dolore neuropatico è un punteggio totale di 4 su 10, mentre il DN4-intervista è anomalo con un cut-off di 3.

La definizione di PDPN includeva la presenza di DPN associato a dolore neuropatico cronico (> 6 mesi) diagnosticato clinicamente, con distribuzione simmetrica e distale agli arti inferiori e con una severità almeno moderata (NRS ≥ 3).

Valutazione della depressione e delle comorbidità

La depressione è stata valutata attraverso il Beck Depression Inventory II (BDI-II), uno strumento di autovalutazione a 21 item progettato per valutare la severità dei sintomi depressivi. E’ una versione rivisitata dell’originale BDI, aggiornata in modo da corrispondere ai criteri del DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders). Ogni item misura la presenza e la severità di sintomi depressivi somatici o cognitivi, stratificati su una scala a 4 punti con un range da 0 a 3, fino a raggiungere un punteggio totale da 0 a 63. Il BDI-II è stato validato come strumento sensibile, specifico e predittivo per la valutazione della depressione, con netta classificazione della depressione in minima (0-13), lieve (14-19), moderata (20-28) e severa (29-63). Data la coerenza con i criteri diagnostici del DSM-IV, è spesso usata per la diagnosi di depressione. L’uso di farmaci antidepressivi è stato autovalutato.

Le comorbidità mediche sono state valutate con il Charlson Comorbidity Index che prevede la mortalità a 10 anni per pazienti con un range di comorbidità. Questo indice prognostico assegna valori diversi da zero (1,2,3 o 6) a 19 condizioni basate sul loro rischio di mortalità per un punteggio totale (con range da 0 a 37) che prevede la mortalità. Le condizioni cliniche ed i punteggi associati sono i seguenti: 1 per ogni infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, vasculopatia periferica, demenza, cerebropatia vascolare, patologia polmonare cronica, connettivopatia, ulcere, epatopatie croniche e diabete; 2 per ogni emiplegia, nefropatia moderata o severa, diabete con danno d’organo terminale, tumore, leucemia e linfoma; e 3 per ogni epatopatia severa o moderata; 6 per ogni tumore maligno, metastasi e AIDS. E’ stato considerato un metodo valido e affidabile per valutare le comorbidità nella ricerca clinica con valore predittivo per outcome come mortalità, disabilità, remissione e durata.

Analisi statistica

I dati sono stati espressi come media ± la deviazione standard. Statistiche descrittive sono state usate per caratterizzare variabili cliniche dei pazienti studiati. Sono stati usati il t test di Student non accoppiato e l’analisi di varianza (ANOVA) come test di valore per le medie ed il chi quadro test per variabili nette. Le correlazioni del coefficiente di Spearman per variabili distribuite non-normalmente sono state usate per valutare le relazioni reciproche. È stata usata l’analisi di regressione logistica multipla per valutare variabili cliniche, metaboliche e neurologiche che sono predittori di depressione.

Un modello biopsicosociale è stato usato con l’obiettivo di determinare l’influenza sulla presenza di sintomi depressivi e la loro severità di fattori biologici (età, genere, BMI, pressione arteriosa ed attività fisica), fattori patologici (tipo, durata e controllo del diabete, uso di insulina, complicanze del diabete, sintomi e segni neuropatici, dolore neuropatico e sue caratteristiche sensoriali, cioè gli item sintomatici del DN4 e le comorbidità tipo indice di Charlson) e fattori sociali (stato civile, livello d’istruzione e stato occupazionale). Successivamente, abbiamo valutato le associazioni e le correlazioni con la depressione di variabili biologiche, correlate a quelle patologiche e sociali , ed infine abbiamo incluso nelle analisi multiple quelle variabili che risultavano significativamente associate con sintomi depressivi.

Abbiamo vagliato l’ipotesi che il dolore neuropatico (sia la presenza di PDPN come variabile netta sia il punteggio DN4 come variabile continua) possa essere un importante fattore determinante di depressione ed abbiamo considerato se altre variabili potessero giocare un ruolo confondente in questa relazione con particolare attenzione alle comorbidità.

Sono state effettuate analisi statistiche usando il programma StatView V (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA) su un computer Macintosh iBook G4. E’ stato considerato significativo un valore di p < 0,05.

Inoltre, utilizzando il test del chi quadro, abbiamo calcolato per gli item DN4 sintomatici le rispettive sensibilità, specificità, valore predittivo positivo e negativo e la probabilità di un risultato positivo (LR+) –  il rapporto tra sensibilità e (1-specificità) – per la presenza di depressione.

E’stato utilizzato lo STATA (statistiche/analisi dei dati) 12.1 (StataCorp LP, College Station, TX, USA) per analisi addizionali e per calcolare sia le analisi di regressione multipla e sia i fattori di inflazione della variazione.

Risultati

I 181 pazienti selezionati avevano un’età media di 60,7 ± 11,5 anni, BMI di 29,6 ± 5,0 kg/m2, durata del diabete di 14,5 ± 11,8 anni, emoglobina glicata di 7,2% ± 1,3%; 106 erano maschi e 33 avevano un diabete di tipo 1.

Risultati neurologici e clinici

Tra questi studi, 46 (25,4%) soddisfacevano i criteri di conferma per DPN non dolorosa ( sintomi o segni neuropatici più alterazioni elettrofisiologiche), 25 (13,8%) per diagnosi di PDPN (dolore neuropatico dovuto a DPN) e 110 (60,8%) non ne soddisfacevano alcuno. Tre pazienti con PDPN usavano farmaci per dolore neuropatico (2 pregabalin ed uno ossicodone) ma senza completo sollievo dal dolore (NRS≥3). I pazienti con DPN dolorosa e non presentavano un’età maggiore, una durata del diabete più lunga, un BMI più alto, una più alta percentuale di micro- (retinopatia e nefropatia) e macro-vasculopatia (periferica e cardiovascolare), una più bassa percentuale di persone fisicamente attive e diplomate, ed un più alto punteggio dell’Indice di Comorbidità di Charlson paragonati ai pazienti senza DPN.

L’unica differenza nelle misurazioni neurologiche tra pazienti con PDPN e DPN era rappresentata da punteggi più alti in sintomi e segni, cioè, MNSI-Q e MDNS, nel gruppo con dolore neuropatico.

Depressione e suoi determinanti

Il punteggio BDI-II indicativo di lieve-moderata-severa depressione (range: 14-63) è stato raggiunto in 36 pazienti (19,7%).

Questa condizione era associata con il sesso femminile, la disoccupazione, la presenza di microalbuminuria e retinopatia, maggiore necessità di insulina,emoglobina glicata più alta ed un più alto Indice di Comorbidità di Charlson. Sette pazienti hanno riferito di essere in trattamento con antidepressivi: due con venlafaxina, due con paroxetina, uno con fluoxetina, uno con duloxetina ed uno con sertralina. Tra questi, quattro avevano sintomi depressivi minimi e tre lievi o moderati al BDI-II, due avevano DPN non dolorosa, due PDPN e gli ultimi tre non avevano DPN.

La depressione era presente in una percentuale più alta di pazienti con DPN non dolorosa (26%) e PDPN (44%) paragonati al gruppo non-neuropatico (10%) (DPN+ vs DPN-: chi quadro=8,31, p=0,004; PDPN vs DPN -: chi quadro=17,26, p=0,0001, rispettivamente). Non sono state trovate differenze significative tra DPN con e senza dolore nonostante la percentuale più alta nel gruppo PDPN (chi quadro=1,79, p=0,18) (Fig 1). Ad ogni modo, i pazienti con dolore neuropatico mostravano un punteggio BDI-II più alto (14,8±10,3) rispetto ad entrambi quelli con DPN non dolorosa (9,9±7,0, p=0,018) e quelli senza DPN (5,9±5,7, p<0,0001). Tutte queste differenze rimanevano significative dopo aver incluso età, sesso, BMI e durata del diabete come covariabili nell’analisi ANOVA. I pazienti con depressione avevano anche un più alto MNSI-Q, MDNS e punteggio DN4 rispetto a quelli senza depressione.

Il punteggio BDI-II era correlato ad un numero di variabili cliniche continue: durata del diabete (rho=0,17, p=0,019), emoglobina glicata (rho=0,28, p=0,0002), dose di insulina (rho=0,22, p=0,0031), Indice di Comorbidità di Charlson (rho=0,35, p<0,0001) ed indici neurologici come l’estensione del nervo surale (rho=-0,36, p=0,0001), MNSI-Q (rho=0,45, p< 0,0001), MDNS (rho=0,44, p=0,0031) e DN4 (rho=0,46, p< 0,0001).

Fig 1 Frequenza di depressione (in base al punteggio BDI-II: minimo se 0-13, mite se 14-19, moderata e grave se 20-28 se 39- 63), e media dei valori di punteggio BDI-II in pazienti con PDPN, con indolore DPN (DPN +) e senza DPN (DPN-), dopo aggiustamento ANOVA per età, sesso, indice di massa corporea e il diabete durata.

Pertanto, nell’analisi di regressione logistica multipla, abbiamo mirato ad identificare quali variabili cliniche, metaboliche e neurologiche erano predittive della presenza di depressione, ed abbiamo incluso variabili indipendenti come età, sesso femminile, BMI, disoccupazione, durata del diabete, emoglobina glicata, terapia insulinica, pressione arteriosa sistolica, neuropatia, retinopatia, indice di Comorbidità di Charlson e PDPN. In questo modello che spiegava il 26% della varianza, gli unici predittori indipendenti di depressione trovati erano il sesso femminile (odds ratio:5,86, p=0,005) e PDPN (odds ratio: 4,56, p=0,038).

Inoltre, abbiamo calcolato i fattori di inflazione della variazione incluse in questo modello ed abbiamo trovato che essi erano compresi in un range tra 1,33 e 2,28, pertanto abbiamo documentato l’assenza di collinearità tra i predittori.

Tra i 7 item sintomatici del DN4, quelli più probabilmente associati con depressione erano il “freddo doloroso” e lo “shock elettrico” con un odds ratio di 9,2 e 6,9 ed LR+ di 8,3 e 5,1, rispettivamente, mentre gli item meno probabili erano il formicolio e l’addormentamento, con odds ratio di 2,2 e 2,8, rispettivamente.

Discussione

Questo studio aveva l’obiettivo di indagare l’effetto indipendente sulla depressione di PDPN, DPN non dolorosa e comorbidità generali e diabete-relate, tenendo conto del ruolo di possibili confondenti. Il collegamento tra depressione e diabete ed anche tra il dolore neuropatico e la depressione è stato ben documentato. Comunque, la complessa interrelazione tra PDPN e le altre comorbidità del diabete e le sue complicanze rendono difficoltoso distinguere tra i rispettivi ruoli sulla depressione del dolore, della neuropatia e di altre comorbidità. Quindi, abbiamo cercato di rispondere ad alcune domande specifiche e nel farlo abbiamo utilizzato approcci validati per la diagnosi di dolore neuropatico, DPN, depressione e peso delle comorbidità.

L’associazione della depressione con PDPN è maggiore rispetto a quella con DPN non dolorosa?

Abbiamo trovato una diagnosi confermata di DPN non dolorosa e PDPN nel 25,4% e 13,8% dei pazienti, rispettivamente. Questi tassi di prevalenza corrispondono a quanto riportato in letteratura nella popolazione diabetica di simile età e setting.

Una depressione da lieve a severa secondo i risultati del BDI-II era presente nel 19,4% dei pazienti. Questo tasso di prevalenza era lievemente più basso rispetto ad altri studi. Una selezione severa dei pazienti con esclusione di comorbidità severe, una diagnosi accurata di DPN e PDPN, e l’uso di BDI-II per la depressione potrebbero parzialmente spiegare questi risultati. Ad ogni modo, nell’utilizzare lo stesso strumento BDI-II, è stato trovato una proporzione simile di punteggio BDI-II > 14 (17,5%) in 458 pazienti con diabete di tipo 1.

La depressione era significativamente più comune nei pazienti con PDPN (44%) o DPN non dolorosa (22%) rispetto a quelli senza neuropatia (10%). Queste percentuali erano del tutto simili a quelle osservate nei pazienti con PDPN (41,1%) e con DPN (24,5%), rispettivamente, utilizzando la scala Hospital Anxiety and Depression (HADS-D). Nonostante la mancanza di una differenza significativa tra DPN non dolorosa e PDPN, la severità dei sintomi depressivi, individuati mediante il punteggio BDI-II, era più alta nei pazienti con PDPN rispetto a quelli con DPN non dolorosa, anche dopo correzione delle covariabili per sesso, età, BMI e durata. Questi risultati documentano una relazione più forte tra depressione e DPN dolorosa rispetto a quella non dolorosa.

Una meta-analisi ha confermato l’impatto delle complicanze diabetiche sulla depressione, ed ha trovato l’ampiezza dell’effetto per la neuropatia diabetica (definita da un valore ponderato r di 0,28) maggiore rispetto alla retinopatia (r=0,17) e minore rispetto alla disfunzione sessuale (r=0,32). Nel successivo studio Dutch tra 570 pazienti con diabete di tipo 2, è stato trovato un punteggio elevato di depressione, basato sulla Scala della Depressione del Centre for Epidemiologic Studies, nel 52% dei pazienti con neuropatia paragonati con il 31% di quelli senza neuropatia (p< 0,001). Inoltre, Yoshida et al. hanno trovato in 129 pazienti diabetici una percentuale di depressione sintomatica (secondo la scala Zung’s Self-Rating Depression) del 36,4% e che la neuropatia diabetica era associata con depressione indipendentemente da molte variabili demografiche e diabete-correlate (odds ratio: 3,10). Utilizzando la HADS-D, Gore et al. (12) hanno per di più trovato sintomi di depressione da moderata a severa nel 28% di 255 pazienti con PDPN.

Sebbene l’associazione tra depressione ed entrambi DPN con e senza dolore sia stata ampiamente descritta, non siamo a conoscenza di altri studi finora che abbiano valutato contemporaneamente il rispettivo effetto della PDPN e della DPN non dolorosa sulla depressione. Van Acker et al. hanno dimostrato che entrambi PDPN e DPN influenzavano indipendentemente la qualità di vita, valutata con una forma breve 12 (SF-12) di sondaggio sulla salute, ma non hanno utilizzato uno strumento specifico di screening per la depressione. Takahashi et al. nel 1983 ha trovato in 17 pazienti con PDPN punteggi di depressione significativamente più elevati (usando la Scala Zung’s Self-Rated Depression) rispetto a 20 pazienti diabetici della stessa età con DPN non dolorosa. Ad ogni modo, i criteri diagnostici di PDPN non erano ben definiti, con possibile inclusione di forme acute di neuropatia dolorosa, ed erano selezionati solo pazienti con dolore responsivo a terapia.

Inoltre, questo studio documenta per la prima volta una correlazione significativa tra punteggio BDI-II e misurazioni DPN, cioè sintomi, deficit, parametri elettrofisiologici e DN4. In un precedente studio, non è stata trovata alcuna correlazione tra la prima versione del BDI ed il risultato di un’autovalutazione non validata sui sintomi neuropatici incluso il dolore. D’altra parte, il punteggio di HADS-D era proporzionalmente più elevato nei pazienti con media di intensità del dolore lieve, moderata e severa nel Brief Pain Inventory. Inoltre, in 494 pazienti con DPN, il grado di DPN – secondo il punteggio di disabilità neuropatica e la soglia di percezione della vibrazione – era significamente associato con la severità dei sintomi depressivi valutati con HADS, dopo correzione per variabili demografiche e patologiche. Comunque, questa relazione era persa dopo l’inclusione nel modello di regressione lineare progressivo dei sintomi neuropatici, che erano predittori più validi di sintomi depressivi che di segni neuropatici. Infine, in uno studio recente in 121 pazienti diabetici con PDPN, il sottopunteggio depressivo di HADS-D era correlato all’intensità del dolore – misurato usando la Neuropathic Pain Score – sia nelle analisi univariate che in quelle multivariate.

In conclusione, nel nostro studio, i sintomi depressivi erano associati ad entrambi DPN non dolorosa e PDPN ma erano più severi nella forma dolorosa rispetto a quella non dolorosa.

Questa relazione persiste dopo correzione per comorbidità ed altre variabili associate a PDPN?

Sia la depressione nel diabete sia PDPN si manifestano insieme ad altre comorbidità. La depressione nel diabete di tipo 1 è stata descritta come associata a età maggiore, sesso femminile, bassi valori di reddito familiare, livello culturale e stato di occupazione , con scarso controllo glicemico e presenza di complicanze diabetologiche. Nel diabete di tipo 2, altri fattori erano in correlazione clinica con la depressione, come l’obesità e l’etnia. D’altra parte, l’80% di 255 pazienti con PDPN avevano almeno una comorbidità medica cronica, come insufficienza cardiaca congestizia, BPCO, coronaropatia, nefropatia, vasculopatia periferica, retinopatia, oltre a neuropatia, ansia, depressione e disturbi del sonno. Altre condizioni croniche dolorose e non sono state riportate come comuni comorbidità di PDPN come emicrania, fibromialgia, sindrome delle gambe senza riposo, lombalgia cronica, osteoartrosi, sindrome dell’intestino irritabile, disfunzioni cognitive e fatica cronica.

Nel nostro studio, entrambi DPN dolorosa e non, se paragonati all’assenza di neuropatia, erano associati a maggiore età, durata del diabete, BMI, percentuale di retinopatia, nefropatia, vasculopatia periferica e cardiovascolare, con una minore percentuale di attività fisica, e solo per PDPN con un basso livello culturale. D’altra parte, la depressione era collegata al sesso femminile, uso di insulina, emoglobina glicata più alta, retinopatia e nefropatia, confermando le precedenti osservazioni. Pertanto, è giustificato ipotizzare che la relazione tra depressione e PDPN potrebbe essere influenzata dall’associazione reciproca di queste condizioni con le comorbidità. Di conseguenza, per ottenere una misura combinata delle comorbidità, abbiamo adottato l’indice di comorbidità di Charlson che è una misura largamente utilizzata, ma anche validata e applicata ai pazienti diabetici. Nel nostro studio, l’indice di comorbidità di Charlson era associato con DPN non dolorosa, PDPN e depressione, e correlato con il punteggio BDI-II. Ad ogni modo, nell’analisi multivariata, la relazione significativa tra PDPN o BDI-II con l’indice di comorbidità di Charlson perdeva il suo valore, e siamo riusciti a documentare che la relazione tra dolore neuropatico e sintomi depressivi era indipendente dalle principali comorbidità che interessano la sopravvivenza. Vileikyte et al. hanno documentato che il ruolo predittivo del DPN (cioè segni e sintomi incluso il dolore) sullo sviluppo della depressione era indipendente dal numero di complicanze e comorbidità del diabete. Comunque, in tale studio era considerata la DPN e non PDPN da sola, il dolore neuropatico era solo un sintomo neuropatico, ed erano accettati autovalutazioni delle comorbidità (cioè non meglio specificato di “tutte le condizioni mediche diverse dal diabete e dalle sue complicanze”) e delle complicanze diabetologiche.

Dopo correzione per covariabili multiple, incluse le condizioni correlate o meno al diabete associate con PDPN e depressione, abbiamo trovato che PDPN insieme al sesso femminile era un predittore indipendente della presenza di depressione e DN4 era un principale determinante della severità dei sintomi depressivi. Questa è la prima documentazione del ruolo di PDPN sulla depressione dopo aver preso in considerazione le loro comorbidità in modo strutturato.

E’ possibile distinguere tra il ruolo del dolore neuropatico e altri sintomi neuropatici?

Il DN4 è uno dei più comuni strumenti di screening per dolore neuropatico, specificamente validato per PDPN, che contiene anche domande sui sintomi neuropatici non dolorosi (formicolio, punture di spilli ed aghi, addormentamento e prurito). Quando si è analizzato quale dei 7 sintomi del DN4 fosse più probabilmente associato alla depressione, i risultati erano “freddo doloroso” e “scosse elettriche”, mentre quelli con odds più basso per depressione erano “formicolio” e “addormentamento”. Questi risultati mostrano un ruolo notevole dei sintomi tipici di dolore neuropatico paragonato agli altri sintomi sensoriali e deficitari. Vileykite et al. mostravano un effetto prevalente sulla depressione dell’instabilità valutati usando NeuroQol. DN4 non studia questo particolare sintomo e perciò non possiamo fornire informazioni aggiuntive a riguardo nella nostra popolazione.

Punti di forza e limiti

La forza di questo studio era la scelta di usare specifici strumenti per valutare la presenza e la severità del dolore neuropatico, così come modalità validate per sintomi e segni neuropatici, oltre a studi di conduzione nervosa. Il fatto che noi abbiamo ottenuto una diagnosi di conferma di DPN basata su valutazioni cliniche ed elettrofisiologiche, ed un’accurata diagnosi di PDPN, secondo le attuali linee guida, secondo noi, è degno di considerazione .

Un altro punto di forza del nostro studio era l’adozione del BDI-II che è il più largamente utilizzato ed è anche considerato uno strumento di screening valido e affidabile per valutare la sintomatologia depressiva sebbene riconosciamo che i questionari autovalutativi potrebbero sovrastimare la prevalenza di depressione in confronto a colloqui diagnostici.

Inoltre, abbiamo attentamente valutato la presenza di complicanze diabetologiche, considerate associate a depressione, insieme ad altre caratteristiche cliniche dei pazienti, inclusi stato civile e occupazionale. Questa è la prima volta che sia stata effettuata una valutazione strutturata delle comorbidità con l’utilizzo dell’indice validato delle comorbidità di Charlson.

Un limite dello studio era la mancanza della valutazione del sonno; pertanto, non siamo in grado di rilevare se disturbi correlati al sonno mediano la relazione tra dolore e BDI-II. Inoltre, la presenza di altre forme di disordini dell’umore come l’ansia non era compresa nella nostra valutazione.

Conclusioni

In conclusione, siamo stati in grado di dimostrare che i sintomi depressivi sono associati con DPN dolorosa e non, ma in maniera maggiormente significativa con PDPN, e che la severità dei sintomi è più alta nei pazienti con PDPN rispetto a quelli con DPN non dolorosa. La relazione tra depressione e PDPN persiste anche dopo correzione per comorbidità – valutate usando uno strumento strutturato come l’indice di comorbidità di Charlson – ed altre covariabili di PDPN. Pertanto, il dolore neuropatico periferico diabetico è un determinante della depressione maggiore delle altre comorbidità e complicanze correlate al diabete. Alcuni sintomi dolorosi (cioè freddo doloroso e scarica elettrica) sono predittori più forti di depressione rispetto a formicolio e intorpidimento.

Quindi, per essere efficace, la gestione di PDPN dovrebbe essere immediata e tener conto del rischio di depressione ed i suoi possibili effetti multipli su sollievo del dolore, autogestione del diabete da parte del paziente, qualità di vita e prognosi.

Rilevanza per la Medicina Generale e commento

L’articolo è interessante poiché dimostra, alla luce dei risultati di questo studio, come la polineuropatia periferica diabetica, soprattutto quella dolorosa, è un forte predittore di depressione, indipendentemente dalla presenza di altre comorbidità e di complicanze.

Dal momento che il diabete è una patologia già molto diffusa ed in continuo aumento, la neuropatia diabetica è una condizione con cui il MMG frequentemente avrà a che fare. Pertanto, è bene che il MMG tenga conto della relazione tra neuropatia diabetica e depressione ed attivi immediatamente dei percorsi ad hoc per questa tipologia di paziente, in modo da migliorare la loro qualità di vita ed anche la loro prognosi.

 

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Ultimo aggiornamento di questa pagina: 21 marzo 2017
Articolo originariamente inserito il: 21 marzo 2017
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