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Dichiarazione di consenso dell’American Headache Society sull’integrazione nella pratica clinica dei nuovi trattamenti dell’emicrania

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Titolo Originale: The American Headache Society Position Statement On Integrating New Migraine Treatments Into Clinical Practice
Autori: American Headache Society. Mt Royal, NJ 08061, USA
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Headache.2019 Jan;59(1):1-18. Epub 2018 Dec 10
Recensione a cura di: Eleonora Di Fonzo

Sintesi

  • Obiettivo: Fornire agli operatori sanitari una guida aggiornata sull’uso di nuovi trattamenti preventivi e in acuto per l’emicrania negli adulti.
  • Background: L’emergere di nuove tecnologie e trattamenti, nonché di nuove formulazioni di trattamenti precedentemente stabiliti, ha creato la necessità di una guida aggiornata sul trattamento preventivo e acuto dell’ emicrania.
  • Metodi: Questo articolo si basa su una revisione delle linee guida esistenti per il trattamento preventivo e acuto dell’emicrania, nonché sui risultati di recenti studi clinici su farmaci e dispositivi per queste indicazioni.
  • Risultati: I principi del trattamento farmacologico preventivo dell’emicrania con trattamenti orali sono stati i seguenti: utilizzare i trattamenti basati sull’evidenza quando possibile; iniziare con una dose bassa e titolare lentamente; raggiungere una dose terapeutica, se possibile; stabilire delle aspettative di risposta terapeutica e eventi avversi; massimizzare l’aderenza.
    I trattamenti iniettabili più recenti possono funzionare più velocemente e potrebbero non richiedere la titolazione. I principi del trattamento acuto includono: usare trattamenti basati sull’evidenza quando possibile; trattare subito dopo l’insorgenza di un attacco di emicrania; scegliere una via di somministrazione non-orale per pazienti selezionati; tenere conto di tollerabilità e problemi di sicurezza; considerare i trattamenti di emergenza auto-somministrati; evitare l’abuso di farmaci in acuto.
    La neuromodulazione e la terapia cognitivo comportamentale possono essere appropriate per il trattamento preventivo e acuto, a seconda delle esigenze dei singoli pazienti. La neuromodulazione può essere utile per i pazienti che preferiscono terapie non farmacologiche o che rispondono male a queste ultime, che non le tollerano o hanno controindicazioni.
  • Conclusioni: Questa revisione aggiorna le raccomandazioni precedenti e delinea le indicazioni per iniziare, continuare, combinare e cambiare i trattamenti preventivi e acuti dell’emicrania.

Introduzione

L’emicrania è una malattia neurologica cronica caratterizzata da attacchi di mal di testa pulsanti, spesso unilaterali, esacerbati dall’attività fisica e associati a fotofobia, fonofobia, nausea, vomito e, in molti pazienti, ad allodinia cutanea.
Circa un terzo dei pazienti ha emicrania con aura che precede o si verifica durante alcuni attacchi, mentre circa tre quarti dei pazienti presentano una fase premonitrice prima dell’inizio del mal di testa.
Le diagnosi di emicrania possono essere suddivise in base alla frequenza dei giorni di emicrania mensile (MMD) e giorni mensili di solo mal di testa (MHD); i pazienti con meno di 15 MMD o MHD hanno emicrania episodica e quelli con almeno 15 MHD, di cui almeno 8 MMD, hanno emicrania cronica. L’emicrania è molto comune e il peso della malattia è spesso notevole poiché gli attacchi possono alterare significativamente l’abilità funzionale a lavoro o a scuola e nelle relazioni sociali.
L’emicrania è la seconda condizione neurologica più invalidante a livello globale in termini di anni persi a causa della disabilità da essa causata.
Il dolore e i sintomi associati all’emicrania, così come le sue conseguenze sulla qualità della vita, possono essere affrontati con trattamenti acuti, preventivi o entrambi.
Allo stato attuale, i piani di trattamento sono individuati in base alle preferenze del paziente,all’eventuale stato di gravidanza o allattamento,alla frequenza e alla gravità degli attacchi,alla presenza e alla gravità dei sintomi associati,alla risposta al trattamento precedente,alla presenza di malattie concomitanti ed eventuali terapie,alle controindicazioni (ad es. malattie cardiovascolari).
Lo sviluppo e l’emergere di nuovi farmaci, nuovi dispositivi, nuove formulazioni di terapie farmacologiche consolidate e di prodotti biologici hanno portato a progressi molto importanti nel trattamento acuto e preventivo dell’emicrania. L’American Headache Society, in linea con la sua missione di migliorare la vita delle persone con mal di testa, ha cercato di stabilire parametri clinici per l’avvio e la continuazione di nuovi trattamenti acuti e preventivi.
Inoltre, sono stati recentemente valutati anche la neuromodulazione, i farmaci biologici e terapie cognitivo comportamentali.

Trattamento preventivo

Gli obiettivi della prevenzione dell’emicrania sono:

  • Ridurre la frequenza, gravità, durata e disabilità degli attacchi
  • Ridurre la dipendenza da trattamenti scarsamente tollerati o inefficaci
  •  Riduzione dei costi complessivi associati al trattamento dell’emicrania
  • Consentire ai pazienti di gestire la propria malattia per aumentare il senso del controllo personale
  •  Migliorare la qualità della vita
  • Ridurre i sintomi psicologici derivanti dall’emicrania

I trattamenti preventivi sono una parte importante dell’approccio globale per una percentuale di persone con emicrania.
Nessuno dei trattamenti preventivi orali attualmente disponibili è stato progettato specificamente per l’emicrania, e molti trattamenti preventivi orali hanno un’efficacia moderata, elevato numero di eventi avversi (EA), controindicazioni, o interazioni che ne limitano l’uso. Questi fattori spiegano in parte perché pochi pazienti con emicrania adottano un trattamento preventivo (3-13%).

Indicazioni al trattamento preventivo

  • Gli attacchi interferiscono in modo significativo con la vita quotidiana dei pazienti nonostante il trattamento acuto
  • Attacchi frequenti (≥4 MHD)
  •  Controindicazione ai trattamenti acuti o abuso degli stessi acuti, dove abuso è definito come:
    – 10 o più giorni al mese per derivati dell’ergotamina, triptani, oppiacei o analgesici combinati
    – 15 o più giorni al mese per analgesici non-oppioidi, paracetamolo e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS [inclusa l’aspirina])
  •  Eventi avversi con i trattamenti acuti
  • Preferenza del paziente

La prevenzione deve essere presa in considerazione anche nella gestione di alcuni sottotipi di emicrania non comuni inclusa l’ emicrania emiplegica.

Identificazione dei pazienti

I pazienti vengono selezionati per il trattamento preventivo in base alla frequenza di attacco e al grado di disabilità.

Sviluppo di piani di trattamento per terapie preventive orali tradizionali.

Ci sono diversi principi per guidare l’inizio, la titolazione e, se necessario, la cessazione del trattamento preventivo.
Utilizzo di trattamenti preventivi basati sull’evidenza. L’uso di trattamenti basati sull’evidenza è importante per il successo della prevenzione dell’emicrania. I seguenti trattamenti orali hanno dimostrato efficacia e dovrebbero essere offerti per la prevenzione dell’emicrania: farmaci antiepilettici (valproato sodico, topiramato); beta-bloccanti (metoprololo, propranololo, timololo); e frovatriptan.

I seguenti trattamenti disponibili su prescrizione sono probabilmente efficaci e dovrebbero essere presi in considerazione per la prevenzione dell’emicrania:

  • antidepressivi (amitriptilina, venlafaxina) e
  • bloccanti del recettore dell’angiotensina (candesartan).

I piani di trattamento preventivo devono essere progettati per soddisfare le esigenze dei singoli pazienti e possono comportare la combinazione di trattamenti più vecchi e più recenti.

Inizio a basse dosi e titolazione.
Iniziare i trattamenti orali a basse dosi e titolare lentamente fino a quando non si raggiunge la risposta target, viene raggiunta la dose massima o emergono problemi di tollerabilità.
Quando c’è una risposta parziale o degli eventi avversi dose dipendenti,può essere utile la combinazione di diverse classi di farmaci. Prima di asserire una mancanza di efficacia, i piani di prevenzione devono essere seguiti per un minimo di 8 settimane a una dose terapeutica target. I pazienti con una risposta parziale devono essere avvertiti che i benefici cumulativi possono verificarsi da 6 a 12 mesi di uso continuato.

Stabilire aspettative realistiche.
Quando i pazienti vengono introdotti alla prevenzione dell’emicrania, si aspettano che gli attacchi cessino subito dopo l’inizio del trattamento, ma la maggior parte delle terapie ha latenze terapeutiche.
E’ fondamentale che i pazienti capiscano che una qualsiasi delle seguenti condizioni può definire la prevenzione dell’emicrania un successo:

  • Riduzione del 50% della frequenza dei giorni con mal di testa o emicrania
  • Significativa diminuzione della durata o della gravità dell’ attacco definita dal paziente
  • Miglioramento della risposta al trattamento acuto
  • Riduzione della disabilità correlata all’emicrania e miglioramenti della qualità della vita

Poiché l’emicrania può migliorare o rimodellarsi nel tempo, è importante rivalutare la risposta terapeutica e, se possibile, ridurre o sospendere il trattamento se i pazienti non soddisfano più i criteri per un trattamento preventivo.
L’aderenza a lungo termine al trattamento preventivo orale è scarsa, principalmente a causa dell’efficacia subottimale e della scarsa tollerabilità. L’educazione del paziente a proposito di aggiustamenti della dose, aspettative terapeutiche e eventi avversi può migliorare l’aderenza.

Sviluppo di piani di trattamento per terapie preventive iniettabili.

Al momento della stesura di questo documento, esistono 4 terapie preventive iniettabili per l’emicrania commercializzate negli Stati Uniti: onabotulinumtoxina e 3 anticorpi monoclonali che prendono di mira il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) (fremanezumab, galcanezumab) o il recettore CGRP (erenumab) .L’ onabotulinumtoxina è approvata per l’emicrania cronica ed erenumab, fremanezumab e galcanezumab sono approvati per l’emicrania episodica e cronica. Per questi farmaci non è necessaria la titolazione. La dose ottimale di onabotulinumtoxina è di 155 unità e viene indicata come dose iniziale. Erenumab è disponibile in 2 dosi (70 mg e 140 mg), ciascuna delle quali può essere utilizzata come dose iniziale. Fremanezumab è fornito in 2 dosi, 225 mg e 675 mg e galcanezumab è fornito in una dose da 120 mg per uso mensile dopo dose di carico annuale di 240 mg.
La mancanza di necessità di titolazione, la rapida insorgenza di benefici terapeutici e i profili di tollerabilità favorevoli sono a vantaggio di queste nuove terapie iniettabili.
Determinare l’efficacia e la tollerabilità del trattamento preventivo è una decisione guidata dal paziente che potrebbe non rispecchiare esattamente gli endpoint utilizzati nelle sperimentazioni cliniche. In generale, una riduzione significativa (ad esempio il 50%) degli MHD è un utile parametro sia negli studi clinici che nella pratica.

Opzioni di terapia preventiva emergenti

Mentre erenumab si rivolge al recettore CGRP, altri 3 anticorpi monoclonali (fremanezumab, galcanezumab, epti-nezumab) prendono di mira il ligando CGRP. Questi agenti biologici hanno dimostrato efficacia, sicurezza e tollerabilità per il trattamento preventivo dell’emicrania episodica e cronica in fase 2 e fase 3.
Al momento della presente stesura, erenumab, fremanezumab e galcanezumab sono disponibili per l’uso in Prevenzione dell’emicrania. Questi agenti possono essere somministrati ogni 4 settimane (fremanezumab, galcanezumab) per iniezione sottocutanea (SC) o ogni 12 settimane per iniezione sottocutanea (fremanezumab) o per via endovenosa (eptine-zumab). Nessuno di questi agenti richiede una titolazione della dose.La mancanza di metabolismo epatico o clearance renale evita le eventuali interazioni con i farmaci concomitanti. Le conclusioni sulla sicurezza a lungo termine richiederanno l’esperienza clinica reale dell’uso in popolazioni eterogenee. Questi farmaci biologici avranno certamente un costo maggiore rispetto ai farmaci preventivi generici orali attualmente disponibili. Pertanto, è importante che le indicazioni ad iniziare un trattamento con anticorpi anti-CGRP siano seguite con attenzione.

Trattamento acuto

Gli obiettivi del trattamento acuto dell’emicrania sono i seguenti:

  • Liberazione rapida dal dolore e dai sintomi ad esso associati senza recidiva
  • Trattare al primo segno di dolore
  • Utilizzare un’opzione non orale quando è presente nausea o vomito
  • Minima necessità di dosaggio ripetuto
  • Riduzione delle visite in pronto soccorso
  • Lievi o assenti eventi avversi

Indicazioni per il trattamento acuto.
A tutti i pazienti con emicrania dovrebbe essere offerto un trattamento acuto.
Uso di trattamenti basati sull’evidenza. Usare i FANS (inclusa l’aspirina), analgesici non-oppioidi, paracetamolo o combinazioni analgesiche con caffeina (ad es., Aspirina + acetaminofene + caffeina) per attacchi da lievi a moderati e agenti specifici dell’emicrania (triptani, diidroergotamina [DHE]) per attacchi moderati o gravi e attacchi da lievi a moderati che rispondono poco ai FANS o alle combinazioni con caffeina. Trattare al primo segno di dolore per migliorare la probabilità di raggiungere l’assenza dal dolore e ridurre la disabilità legata agli attacchi.

Scegliere una via di somministrazione non-orale per la nausea grave o il vomito.
Usare una formulazione non-orale nei pazienti i cui attacchi sono associati a nausea o vomito gravi o che hanno difficoltà a deglutire i farmaci. Tra questi farmaci troviamo sumatriptan da 3, 4 o 6 mg sottocute o per via intranasale e il ketorolac per inalazione o intramuscolo.
La diidroergotamina sottocute o come spray intranasale sono delle valide alternative.
Inoltre, possono essere utili antiemetici, come le supposte di proclorperazina (sia per il mal di testa che per la nausea).
La tollerabilità e la sicurezza di alcuni trattamenti acuti possono precluderne l’uso in pazienti sensibili o in quelli con alcune malattie coesistenti o comorbilità. Ad esempio, i FANS possono causare gravi effetti collaterali gastrointestinali e cardiovascolari; i triptani e derivati dell’ergotamina devono essere evitati o utilizzati con cautela nei pazienti con malattia coronarica, malattia vascolare periferica, ipertensione non controllata.

Nuovi trattamenti in acuto

I nuovi agenti farmacologici che hanno dimostrato efficacia per il trattamento acuto dell’emicrania includono gli antagonisti del recettore CGRP, ubrogepant e rimegepant, e lasmiditan, un’agonista selettivo del recettore della serotonina. A differenza dei triptani e dei derivati dell’ergotamina, queste nuove opzioni di trattamento non determinano la costrizione dei vasi sanguigni e possono avere un ruolo particolare nei pazienti con controindicazioni cardiovascolari per i triptani.
Questi nuovi agenti saranno quasi certamente più costosi rispetto ai triptani orali attualmente disponibili per i quali sono disponibili opzioni generiche. Pertanto, per ottenere un’assistenza economicamente vantaggiosa e garantire l’accesso a questi trattamenti, è importante che le indicazioni per un trattamento con questi nuovi farmaci siano ampiamente capite e seguite.
I pazienti che hanno controindicazioni all’uso di triptani o che non hanno risposto o tollerato almeno 2 triptani orali, sono idonei per ubrogepant, rimegepant, lasmiditan o un dispositivo di neuromodulazione.

Neuromodulazione e terapie cognitivo comportamentali

Neuromodulazione. – Diversi dispositivi non invasivi sono stati sviluppati per il trattamento di pazienti con emicrania. Questi trattamenti modulano i meccanismi del dolore coinvolti nel mal di testa stimolando il sistema nervoso a livello centrale o periferico con una corrente elettrica o un campo magnetico.
Sulla base dei risultati che dimostrano efficacia e sicurezza negli studi clinici, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha autorizzato:

  • Stimolazione magnetica transcranica a impulso singolo per il trattamento acuto e preventivo dell’emicrania
  • Stimolazione elettrica del nervo trigemino per il trattamento acuto e preventivo dell’emicrania
  • Stimolazione del nervo vago non invasivo per il trattamento acuto dell’emicrania

Pazienti che preferiscono terapie non farmacologiche o coloro che non hanno avuto efficacia farmacologica o ne hanno controindicazioni possono essere candidati per la neuromodulazione.

Terapie cognitivo comportamentali. Come in tutte le condizioni mediche croniche, l’educazione e la modificazione dello stile di vita sono importanti nella gestione dell’emicrania. Ridurre al minimo l’esposizione e la gestione di fattori scatenanti, consigli nutrizionali appropriati e personalizzati, esercizio fisico e un’adeguata idratazione dovrebbero essere implementati e personalizzati per ciascun paziente.
I trattamenti non farmacologici potrebbero essere particolarmente adatti per i pazienti che:

  • Preferiscono interventi non farmacologici
  •  Hanno una risposta inadeguata, scarsa tolleranza o controindicazioni mediche a specifici trattamenti farmacologici
  • Sono in stato di gravidanza, allattamento o stanno programmando una gravidanza
  • Hanno una storia di abuso di farmaci

Le terapie cognitivo comportamentali possono essere utilizzate da sole o in combinazione con trattamenti farmacologici e interventistici. L’evidenza suggerisce che la combinazione di interventi bio-comportamentali con la farmacoterapia offre maggiori benefici rispetto a entrambe le modalità singolarmente.

Conclusioni

I pazienti con emicrania con attacchi gravi, disabilitanti o frequenti, così come quelli che non possono tollerare o non rispondono al trattamento acuto, sono candidati al trattamento preventivo. La decisione di iniziare un trattamento preventivo deve essere basata sulla frequenza degli attacchi individuali, sul numero medio di giorni con emicrania o mal di testa moderato o grave e sul grado di disabilità.
I principi del trattamento preventivo con trattamenti orali includono l’inizio del trattamento a basso dosaggio, titolandolo fino a che non si ottengono benefici clinici, dando ad ogni tipo di trattamento un periodo di prova di 2 o 3 mesi, evitando l’uso eccessivo di trattamenti acuti in emergenza. Sono disponibili molti trattamenti acuti compresi i triptani, i derivati dell’ergotamina, i FANS (inclusa l’aspirina), gli analgesici non oppioidi e combinazioni analgesiche.
La stimolazione del nervo vago non invasivo è approvata per il trattamento acuto del dolore emicranico e la stimolazione magnetica transcranica a impulso singolo, la stimolazione del nervo sopraorbitale sono opzioni non farmacologiche che possono essere efficaci per l’emicrania acuta e come trattamento preventivo dell’emicrania, specialmente in quelli per i quali il trattamento farmacologico è controindicato, inefficace o non preferito.
I trattamenti comportamentali validati empiricamente per la prevenzione dell’emicrania, inclusi la terapia cognitivo comportamentale, biofeedback e tecniche di rilassamento, dovrebbero essere considerati nella gestione dell’emicrania. Queste modalità possono anche essere utilizzate da sole o in aggiunta al trattamento farmacologico.

Conclusioni e commento del MMG con particolare attenzione ai nuovi anticorpi monoclonali per la prevenzione degli attacchi di emicrania

L’emicrania è considerata come la terza patologia per prevalenza e la sesta più invalidante a livello globale, impattando enormemente sulla qualità della vita dei pazienti che ne soffrono e con importanti risvolti economici sui costi sia diretti che indiretti sostenuti dalla nostra società.
In questo position paper dell’American Headache Society (AHS) si discutono ed esaminano le linee guida americane esistenti sulla prevenzione e sulla terapia in acuto dell’emicrania.
Oltre ai noti trattamenti da somministrare in acuto e in prevenzione per via orale, sottocutanea o iniettiva e alle terapie non farmacologiche come la neuro-modulazione o la terapia cognitivo-comportamentale, vengono annoverati trattamenti per la prevenzione dell’emicrania in forma iniettabile di recente approvazione:gli anticorpi monoclonali rivolti al ligando CGRP e al recettore CGRP.
Per quanto concerne la terapia preventiva degli attacchi emicranici, secondo le ultime linee guida SISC (Società Italiana per lo Studio delle Cefalee), i farmaci la cui efficacia è stata valutata in studi controllati sono: i betabloccanti (atenololo, metoprololo, nadololo, propanololo), gli antagonisti della serotonina (pizotifene e metisergide), gli antidepressivi triciclici (amitriptilina, nortriptilina), gli antiepilettici (valproato di sodio, acido valproico, gabapentin, topiramato, lamotrigina) e i calcio-antagonisti che, come si potrà notare, nel position paper americano non vengono citati.
Le linee guida SISC infatti li annoverano tra i vari agenti disponibili nella terapia preventiva. Il verapamil e la flunarizina risultano essere i più usati con un’efficacia globale pari a quella dei beta-bloccanti.
L’obiettivo principale di una terapia profilattica è migliorare la qualità della vita del paziente emicranico, riducendo il numero e l’intensità degli attacchi. Il MMG ha pertanto il compito di studiare la miglior terapia preventiva per ogni singolo caso, valutandone il rapporto rischio/beneficio e considerando soprattutto la presenza di eventuali comorbidità del paziente stesso.
Purtroppo ad oggi, a causa della scarsa conoscenza della problematica, il paziente emicranico spesso risulta poco compliante nel seguire la terapia profilattica, che pertanto fallisce ancor prima di poter dare eventuali risposte positive. Anche i vari eventi avversi strettamente legati alle terapie ad oggi in uso per la profilassi (astenia, sonnolenza, aumento di peso), destabilizzano e demoralizzano il paziente che interrompe il trattamento precocemente.
Il MMG quindi deve istruire e informare in modo puntuale questo tipo di pazienti, su come e quando assumere un determinato farmaco, sugli eventuali effetti collaterali, sull’importanza di quanto la profilassi, se ben eseguita, possa giovare a lungo termine sulla qualità della sua vita.
La novità presente in questo articolo su cui si vuole porre la vostra attenzione risiede nei nuovi anticorpi monoclonali, gli anti-CGRP/CGRP-R.
L’erenumab è il primo anticorpo monoclonale creato per prevenire l’emicrania bloccando il recettore del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP). Il CGRP è un neuropeptide che viene liberato dalle terminazioni del trigemino, responsabile del dolore emicranico. Il trigemino, dopo la sua attivazione, deposita il CGRP, il quale va a innescare vasodilatazione, infiammazione a livello meningeo e trasmissione nocicettiva del dolore. Quindi l’erenumab va ad agire a livello periferico: non oltrepassa infatti la barriera ematoencefalica e quindi non compaiono sintomi centrali come sonnolenza o vertigini. Gli studi condotti nei pazienti con emicrania cronica, hanno dimostrato un’elevata efficacia, tollerabilità e sicurezza del farmaco oltre che un’elevata aderenza terapeutica. L’erenumab infatti viene somministrato sottocute 1 volta ogni 4 settimane .
Questa semplice modalità di assunzione potrebbe pertanto rendere il nostro paziente emicranico molto compliante.
L’erenumab è disponibile da pochissime settimane con il nome commerciale di AIMOVIG, con il dosaggio di 70 mg, purtroppo a prezzi proibitivi (700 euro per una singola penna autoiniettante), ed è prescrivibile solo da specialisti o da centri ospedalieri, e ad oggi non è rimborsabile.
Purtroppo questi anticorpi monoclonali sono stati testati solo su pazienti con emicrania. Non sappiamo se possano avere gli stessi effetti benefici per coloro che soffrono di cefalea a grappolo o cefalea muscolo-tensiva.
Altri anticorpi monoclonali di tale classe farmacologica sono in fase di sperimentazione e, ci si auspica che possano essere disponibili sul mercato a breve, e che possano avere una riduzione di costo tale che una larga fetta di pazienti emicranici se ne possa giovare, migliorando in modo definitivo la propria qualità della vita.

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