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Comorbilità tra diabete e depressione: possibili cause e relativi meccanismi patogenetici

Numero 1. Gennaio 2016
18 minuti di lettura
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Titolo Originale: Comorbidity between Type 2 Diabetes and Depression in the Adult Population: Directions of the Association and Its Possible Pathophysiological Mechanisms
Autori: Line Iden Berge and Trond Riise
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Int J Endocrinol. 2015;2015:164760
Recensione a cura di: Domenico Italiano e Francesco Mazzoleni

Introduzione
Si calcola che la prevalenza globale del diabete sia circa l’8% mentre la depressione maggiore interessa fino al 15 % della popolazione generale. Depressione maggiore e diabete si piazzano rispettivamente al 4º e al 9º posto tra le più importanti cause di disabilità nel mondo occidentale. Inoltre è noto che la comorbilità tra diabete e depressione ha una ricaduta negativa sulla salute dell’individuo superiore a quella che ci si aspetterebbe considerando singolarmente gli effetti delle due patologie. Precedenti studi hanno evidenziato un’associazione bidirezionale tra depressione e diabete. Il frequente riscontro di due patologie associate può dipendere da svariati fattori. In teoria potrebbe esserci una comune eziologia che aumenti il rischio di entrambe le condizioni, oppure la prima patologia potrebbe facilitare l’insorgenza della seconda, o viceversa. Questa review si propone di passare in rassegna tutti i possibili meccanismi fisiopatologici implicati nell’associazione tra diabete di tipo 2 e depressione, con particolare attenzione alla teoria degli stimoli stressogeni.

Ipotesi 1: eziologia comune. Meccanismi fisiopatologici a supporto
Secondo questa teoria la frequente associazione tra diabete e depressione sarebbe dovuta ad una eziologia comune, causata da fattori genetici o ambientali.
Nel primo caso i geni responsabili di una delle due patologie potrebbero essere trasmessi insieme ai geni responsabili della seconda. Finora nessuno studio di associazione ha indagato la comorbilità tra diabete e depressione dal punto di vista genetico. Tuttavia uno studio condotto su 1200 gemelli non ha trovato significative evidenze di fattori genetici comuni in grado di spiegare l’associazione tra depressione e diabete tipo 2.
In alternativa, una serie di fattori ambientali potrebbero essere associati con entrambe le patologie, e ciò spiegherebbe la frequente comorbilità. Alcuni stili di vita, come la sedentarietà, il poco sonno, l’alimentazione errata e una posizione socio-economica precaria sono considerati fattori di rischio per entrambe le patologie. Inoltre l’esposizione a stress precoci e prolungati sembra svolgere un ruolo importante tanto nell’insorgenza di depressione quanto di diabete tipo 2. Si è visto infatti che, ad esempio, tra gli sfollati della seconda guerra mondiale è stata registrata una maggiore incidenza sia di diabete che di depressione. Tuttavia anche una bassa posizione socioeconomica (in termini di educazione, reddito e tipo di occupazione) è stata associata ad incrementato rischio di diabete, ma anche di depressione. Allo stesso modo studi di coorte hanno mostrato un rischio doppio di depressione tra figli di soggetti a bassa condizione socio-economica rispetto a soggetti con status più elevato. Ciò che accomuna questi fattori ambientali è la sollecitazione cronica del sistema di risposta allo stress. Entro certi limiti, l’organismo è in grado di adattarsi allo stress acuto, tramite il sistema ormonale, il sistema nervoso autonomo e quello infiammatorio. Tuttavia se tali sistemi restano attivati in maniera prolungata questa risposta può rivelarsi dannosa. Lo stress infatti attiva l’asse ipotalamo-ipofisi con produzione di cortisolo. Inoltre stimola la branca simpatica del sistema nervoso autonomo, incrementando il rilascio di adrenalina e noradrenalina. E’ appurato che tali ormoni hanno effetto catabolico, rilasciando glucosio nel sangue e contrastando l’azione dell’insulina. Con questo meccanismo lo stress cronico può portare ad insulino-resistenza ed alla lunga a diabete tipo 2. Inoltre lo stress attiva la produzione di citochine proinfiammatorie come IL6, TNF-α e interferon-γ. Queste citochine possono stimolare l’insulino resistenza indirettamente, favorendo il rilascio di cortisolo, o direttamente, modulando il recettore dell’insulina nei tessuti periferici. E’ stato dimostrato che controllando la risposta infiammatoria in soggetti con basso status socioeconomico il rischio di diabete si riduce fino ad un terzo. Cortisolo e citochine hanno anche un impatto sfavorevole sui sistemi cerebrali associati a depressione, come sistema delle monoamine e ippocampo. E’ noto infatti che l’ippocampo esprime recettori per i glucocorticoidi, la cui stimolazione prolungata comporta ridotta plasticità neuronale e apoptosi. Inoltre alcune citochine infiammatorie stimolano la degradazione del triptofano, il precursore della serotonina. Si ritiene che ridotte concertazioni di triptofano possano portare a riduzione delle trasmissione serotoninergica e quindi a depressione.
In sintesi, vari fattori ambientali stressanti potrebbero rappresentare lo stimolo comune per l’insorgenza di sia di depressione che di diabete tipo 2.

Ipotesi 2: Il diabete aumenta il rischio di sviluppare depressione. Meccanismi fisiopatologici a supporto
Numerosi studi hanno mostrato che soggetti diabetici hanno una maggiore incidenza e prevalenza di depressione. Il rischio relativo di depressione comorbida in pazienti diabetici è compreso tra 1.60 e 1.24 nelle varie casistiche. E’ probabile che svariati fattori associati alle malattie croniche possano incrementare il rischio di depressione. Alcuni studi hanno indagato se i farmaci comunemente usati per il diabete potessero essere depressogeni, ma sinora non sono emerse evidenze in merito. Un fattore certo è il peso psicologico derivante dall’essere malato. Inoltre il diabete è associato a sedentarietà, sovrappeso e obesità, tutti fattori che incrementano anche il rischio di depressione. E’ emerso inoltre che il diabete è associato ad alterazioni strutturali in certe aree del cervello, in particolare atrofia dell’ippocampo ed infarti lacunari, oltre che ad alterazioni della circolazioni cerebrale. In particolare, sia i livelli di HbA1c sia il numero di crisi ipoglicemiche correlano con il grado di atrofia ippocampale, dimostrando cosi che sia l’ipo- che l’iperglicemia comportano un danno cerebrale a lungo termine. Recenti indagini hanno analizzato i livelli di sostanza bianca e grigia in diabetici con disturbi dell’umore ed hanno notato una correlazione tra depressione ed entità del danno sottocorticale.

Ipotesi 3: la depressione aumenta il rischio di sviluppare diabete di tipo 2. Meccanismi fisiopatologici a supporto
In questo caso, si considera sia la depressione a causare una maggior incidenza e prevalenza di diabete. A supporto di questa tesi vi sono alcuni studi che hanno indagato l’associazione bidirezionale tra le due patologie, ed hanno osservato che il rischio di sviluppare diabete era 1.60 tra i depressi, ma al contrario per i diabetici il rischio di sviluppare depressione era solo 1.15.
Ovviamente gli stessi fattori stressogeni connessi allo stile di vita dei depressi possono essere responsabili di insorgenza di diabete, con i meccanismi precedentemente descritti. È stato dimostrato che il trattamento antidepressivo migliora l’insulino-resistenza in donne con depressione maggiore ma senza diabete. Vi è poi anche l’ipotesi che la comorbilità possa essere dovuta ad un effetto diabetogeno degli antidepressivi. Una metanalisi pubblicata nel 2013 sulla rivista coreana di medicina generale ha mostrato un incrementato rischio di diabete tipo 2 connesso all’uso sia di SSRI [OR 1.35 (95% CI: 1.15, 1.58)], sia di TCA [OR 1.57 (95% CI: 1.26, 1.96)]. Esperimenti in vitro sull’animale hanno mostrato che gli SSRI possono inibire la sintesi e l’effetto dell’insulina. Tuttavia i risultati di altri studi in merito sono contrastanti.

Influenza dell’epigenetica
L’epigenetica è lo studio dei fattori che influenzano l’espressione genica, ossia come fattori ambientali modificano la trascrizione genica. Fattori regolatori sono la metilazione del DNA e le modificazioni degli istoni, attorno a cui è avvolto il DNA. In teoria tali fattori potrebbero essere responsabili di una comorbilita tra due patologie. Finora nessuno studio epigenetico è stato eseguito sulla patogenesi di depressione e diabete. Ulteriori studi dovranno chiarire il contributo dei fattori epigenetici.
Conclusioni
Diversi meccanismi patogenetici possono sottendere la comorbilita tra depressione e diabete tipo 2, o interagendo l’un l’altro o rinforzando un effetto predisponente sull’insorgenza della malattia. Comunque il meccanismo aspecifico di risposta allo stress può, entro certi limiti, spiegare la frequente associazione tra le due patologie. Tuttavia, per determinare la reale importanza della risposta allo stress cronico si dovrebbe condurre uno studio prospettico di popolazione che tenga conto anche delle variabili connesse allo stile di vita ed al contesto psicologico e sociale.

Commenti del revisore-importanza per la Medicina Generale
La prevalenza di diabete mellito tipo 2 in Italia ha mostrato un trend crescente negli ultimi anni, passando dal 5,9% del 2005 al 7,7% del 2013, con stime più elevate negli uomini (8,4%) rispetto alle donne (7,0%) e maggior frequenza nelle regioni meridionali della penisola. La prevalenza cresce al crescere dell’età sia per i maschi sia per le femmine, con un picco nella fascia 75-84 anni. Di fronte a questa “epidemia” di diabete, l’attenzione del medico si è orientata soprattutto verso la componente organica della malattia, e quindi verso l’abbassamento del rischio cardiocircolatorio e la prevenzione delle complicanze fisiche del diabete. Minore impegno, invece è stato dispensato per affrontare le possibili complicanze psicologiche connesse alla malattia. E’ noto che i pazienti affetti da diabete tipo 2 hanno un rischio doppio di sviluppare depressione; d’altra parte le persone affette da disturbi depressivi hanno un rischio aumentato del 65% di sviluppare il diabete (Campayo et al. Am J Psichiatry, 2010).
Il paziente con diabete si trova indubbiamente in una condizione di disagio psichico, dovuto alla condizione di cronicità, alla dipendenza forzata dal trattamento, alla perdita di controllo sulle proprie scelte, e al cambiamento coatto dello stile di vita. L’importanza della componente psicologica nel paziente affetto da diabete non dovrebbe mai essere trascurata, poiché l’umore depresso può incidere pesantemente sulla compliance farmacologica e sull’accuratezza del compenso metabolico, con conseguente riduzione della qualità di vita, aumento delle complicanze e della mortalità. Vari studi scientifici confermano infatti che la depressione correla con più elevati livelli di HbA1c, incrementa il rischio di eventi vascolari maggiori e la mortalità in generale. E’ quindi evidente come sia opportuno identificare e trattare tempestivamente i disturbi della salute mentale nei diabetici gestendo in maniera integrata le due patologie. Inoltre, data la frequente associazione e l’elevata prevalenza delle due patologie, si dovrebbe sempre ricercare la presenza di depressione sottosoglia in pazienti diabetici; allo stesso modo i pazienti con depressione severa dovrebbero essere sottoposti a screening metabolico per verificare la presenza di ridotta tolleranza glucidica o insulino-resistenza. La gestione integrata delle due patologie potrà difficilmente essere svolta dallo specialista endocrinologo o psichiatra, che verosimilmente si limiterà a seguire al meglio la patologia di propria competenza. Sarà invece compito del MMG svolgere questo importante ruolo di integrazione tra le due figure specialistiche. Riconoscere e correggere i disturbi dell’umore nei diabetici può migliorare notevolmente la qualità della vita e la prognosi del nostro paziente, contribuendo in ultimo anche alla riduzione delle spese sanitarie grazie alla riduzione delle complicanze e delle ospedalizzazioni.

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