[BPCO] Terapia cortisonica nei pazienti diabetici: La difficile riacutizzazione bronchitica (2008)

Raccordi anamnestici
Andrea, 78 anni, è sposato con due figli maschi. Attualmente in pensione, è stato in precedenza muratore, attività che ha svolto per circa 40 anni. Fumatore di circa 20 sigarette al dì dall’età di 18 anni, riferisce, dall’età di 40 anni circa, la comparsa di tosse con espettorato prevalentemente nelle ore mattutine che ha sempre tenuto in poca considerazione associandolo al suo status di fumatore. Prevalentemente nei mesi invernali, si sono manifestati episodi di bronchite caratterizzati da febbre, dispnea, tosse con espettorazione giallastra e talvolta verdastra.
All’età di 60 anni gli è stato diagnosticato il diabete di tipo 2 ed è stata prescritta terapia con metformina e glibenclamide. Qualche anno dopo, la comparsa di ipertensione arteriosa, trattata con un valsartan 160 mg una cps/die, simvastatina 40 mg una cps/die, acido acetilsalicilico 160 mg/die, che dichiara di assumere saltuariamente.
Negli ultimi anni riferisce un peggioramento della dispnea con riacutizzazioni sempre più ravvicinate e non più stagionali. In occasione delle riacutizzazioni, Andrea riferisce che la sua glicemia non risulta più sotto controllo, nonostante assuma regolarmente la terapia prescritta. A causa della mancata volontà di smettere di fumare, nonostante le ripetute insistenze del suo Medico di Medicina Generale (MMG), Andrea non si è mai recato da uno specialista pneumologo per eseguire approfondimenti diagnostici al fine di stabilire il suo stato disfunzionale respiratorio. Autonomamente, durante le crisi di dispnea, che si presentano in concomitanza delle riacutizzazioni bronchitiche, pratica terapia cortisonica per via intramuscolare traendone, a suo dire, immediato beneficio. Inoltre, Andrea pratica saltuariamente una terapia di associazione inalatoria corticosteroide (fluticasone 500 ��g) - broncodilatatore long acting (salmeterolo 50 ��g) per via inalatoria riferendo di trarne uno scarso beneficio.

Obbiettivi

1. Evidenziare la frequente associazione tra diabete e BPCO.

2. Sottolineare l’importanza del controllo del diabete durante le riacutizzazioni della BPCO.
3. Fornire indicazioni per il trattamento farmacologico con corticosteroidi nei pazienti affetti da BPCO stabile e riacutizzata.

1° step
Andrea si reca dal suo MMG riferendo da circa una settimana la nuova comparsa di una sintomatologia caratterizzata da rialzo termico (temperatura corporea 37,5°C) e tosse con espettorato giallo-verdastro associata a sete intensa con poliuria. A un esame fisico generale il paziente si presenta lievemente dispnoico a riposo, la cute appare secca e le mucose aride. L’esame fisico evidenzia un torace con configurazione a botte, ipomobile con gli atti del respiro. Alla palpazione l’espansibilità risulta ridotta, soprattutto nei campi medio-basali, con un fremito vocale tattile ridotto su tutto l’ambito respiratorio. Alla percussione si rileva un’iperfonesi plessica diffusa con abbassamento delle basi polmonari che risultano, inoltre, ipomobili con gli atti del respiro. All’auscultazione sono apprezzabili molteplici rumori patologici aggiunti, tra cui sibili di fine espirazione associati a rantoli inspiratori che si modificano in timbro e intensità sotto i colpi di tosse. Interrogato sull’andamento del profilo glicemico, Andrea risponde di non aver più controllato da qualche settimana la glicemia avendo riposto la propria attenzione sulla tosse che non lo fa riposare durante la notte e la dispnea che lo accompagna quando cammina. Il MMG misura ad Andrea la saturazione di ossigeno mediante un pulsossimetro che rileva, in aria ambiente, valori dopo una stabilizzazione del segnale pari al 94%, con una frequenza cardiaca di 95 bpm. La pressione arteriosa risulta pari a 140/85 e la temperatura corporea 36,9°C. In considerazione del quadro anamnestico e clinico attuale di Andrea, vengono prescritti gli esami ematochimici di routine, compresa la determinazione dell’emoglobina glicosilata, e viene iniziata una terapia antibiotica con ceftriaxone 1 g per via intramuscolare 1 fiala al dì per 7 giorni. Il medico raccomanda, inoltre, di praticare con costanza l’associazione corticosteroide/broncodilatatore precedentemente prescritta e di controllare giornalmente i valori di glicemia assumendo sempre i farmaci antidiabetici orali.

Domande

1. È frequente l’associazione tra broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e diabete?

2. Come si spiega l’associazione tra BPCO e diabete?
3. Qual è l’effetto del diabete sul decorso della BPCO riacutizzata?
4. Continuare l’associazione metformina/glibenclamide è stata una scelta terapeutica idonea?

Risposte

1. I pazienti con BPCO hanno un rischio all’incirca due volte superiore (rischio relativo [RR] 1,8; intervallo di confidenza [IC] 1,1-2,8) rispetto ai controlli sani di sviluppare il diabete, e il sesso femminile sembrerebbe più coinvolto rispetto a quello maschile ¹. Studi epidemiologici su larga scala hanno dimostrato una prevalenza di diabete in corso di BPCO che varia dall’1,6 al 16% ². Dati italiani ottenuti da uno studio condotto su 17.000 pazienti circa hanno evidenziato una prevalenza di diabete che si attesta a valori del 13% ³.

2. I fattori responsabili dell’associazione tra BPCO e diabete non sono del tutto noti. Sembrerebbe che l’infiammazione sistemica, in particolare legata al rilascio in circolo di Tumor Necrosis Factor (TNF)-�� e interleuchina (IL)-6 possa rappresentare il link patogenetico che legherebbe le due patologie. Oltre allo stato infiammatorio, anche lo stress ossidativo sembrerebbe contribuire allo sviluppo e progressione delle due condizioni morbose ^{4 5}.
3. La presenza di diabete come comorbidità rappresenta un fattore di rischio nella storia naturale della BPCO, specie se in fase di riacutizzazione. Il diabete si è dimostrato in grado di aumentare la mortalità dei pazienti affetti da BPCO riacutizzata, la probabilità di ospedalizzazione e la durata media dei ricoveri ⁶.
4. No. Andrea risulta essere diabetico da 18 anni, riferendo di utilizzare da diverso tempo, in occasione delle frequenti riacutizzazioni di BPCO, corticosteroidi per via parenterale. In più del 70% dei casi i soggetti trattati con metformina + sulfonilurea da più di 10 anni vanno incontro a un fallimento terapeutico che risulta ancora più probabile se il paziente assume farmaci in grado di interferire con il metabolismo glicidico come i corticosteroidi. Sarebbe stato quindi più opportuno prevedere un trattamento sostitutivo con insulina secondo uno schema multi-iniettivo intensivo.

2° step
Dopo 7 giorni di trattamento, Andrea torna dal suo medico curante riferendo solo un lieve miglioramento delle sue condizioni. Riferisce lapersistenza della tosse associata a espettorazione francamente verdastra e dispnea che adesso si presenta anche a riposo. Gli esami di laboratorio, riportati nella Tabella I, mettono in evidenza un modico incremento dei valori dei globuli bianchi (11.500) con neutrofilia (84%) e aumento degli indici di flogosi (velocità di eritrosedimentazione [VES] 1h 60; proteina C reattiva [PCR] 5). Il profilo glicemico nei sette giorni di trattamento eseguito a digiuno al mattino viene riportato nella Figura 1. La determinazione dell’emoglobina glicosilata evidenzia valori elevati a testimoniare lo scarso controllo glicemico nel tempo (10%). L’obiettività toracica di Andrea a 7 giorni di trattamento risulta immodificata. La determinazione della saturazione in ossigeno rileva valori che si attestano intono al 91- 92%. Sulla scorta dei dati riscontrati, il medico propone ad Andrea di eseguire un ricovero presso la divisione di Pneumologia più vicina. Data la persistenza della sintomatologia, il paziente accetta e decide di ricoverarsi. Durante il ricovero, Andrea pratica prima di tutto un esame emogasanalitico che dimostra la presenza di uno stato di insufficienza respiratoria acuta (pH 7,36; pressione parziale dell’ossigeno nel sangue [PaO₂] 55 mmHg; pressione parziale dell’anidride carbonica nel sangue [PaCO₂] 51 mmHg; indice di saturazione di ossigeno [Sat] 89%) per cui vengono posizionati degli occhialini nasali con ossigenoterapia a bassa flusso (1,5 l/min). L’esame microbiologico dell’espettorato mette in evidenza (dopo sette giorni dall’invio al laboratorio di microbiologia) la presenza di colonie di Pseudomonas aeruginosa resistenti al ceftriaxone. La radiografia del torace eseguita nelle due proiezioni standard risulta negativa per lesioni pleuro-polmonari con caratteri di attività, evidenziando comunque i segni diretti e indiretti della BPCO (appiattimento degli emifreni, slargamento e orizzontalizzazione delle coste, aumento dello spazio aereo retrosternale e retrocardiaco, aumento trama peribroncovascolare). Prima di ottenere i risultati dell’esame microbiologico dell’espettorato, viene intrapresa una terapia antibiotica empirica di seconda linea con levofloxacina e piperacillina/ tazobactan, associata a un terapia corticosteroidea per via orale (predinsone 25 mg) eseguita per 7 giorni. Sulla scorta dei recenti valori glicemici e della necessità di intraprendere una terapia con corticosteroidi, la terapia antidiabetica orale con metformina e glibenclamide è stata sostituita con insulina, sulla scorta di una consulenza endocrinologica specialistica. È stata così instaurata una somministrazione di insulina aspart ai pasti, avendo cura di aumentare il dosaggio dell’insulina del pranzo, essendo lo scompenso indotto dagli steroidi prevalente a carico della glicemia post-prandiale, e insulina premiscelata aspart + aspart protaminocristallizzata 30/70 a cena.

Domande

1. È indicato il trattamento con corticosteroidi per via orale nei pazienti diabetici affetti da BPCO riacutizzata?

2. Quali fattori vanno tenuti in considerazione nello stabilire una terapia antibiotica empirica nei pazienti BPCO diabetici?
3. Com’è possibile controllare il diabete durante le riacutizzazioni della BPCO?

4. È possibile utilizzare gli antidiabetici orali nel paziente diabetico affetto da BPCO severa caratterizzata da frequenti riacutizzazioni?

Risposte

1. l trattamento con glucocorticoidi durante le riacutizzazioni della BPCO risulta a tutt’oggi controverso. Diversi trial clinici controllati hanno dimostrato l’efficacia sotto il profilo clinico e funzionale di un trattamento con cortisonici che deve comunque essere breve e a dosaggi non troppo elevati ⁷. In corso di diabete mellito, il trattamento con corticosonici determina un elevato rischio di peggioramento del controllo glicemico (RR 5,88; 95% IC 2,40-14,41) ⁸. Risulta quindi necessario valutare attentamente il rapporto rischio/benefico di questo trattamento, riservandolo ai casi più severi di riacutizzazione e avendo cura di monitorare attentamente il profilo glicemico durante il trattamento. Le linee guida sulla gestione della BPCO non affrontano in dettaglio questa problematica, sebbene il numero di pazienti BPCO affetti da diabete mellito sia considerevole e non trascurabile. Studi clinici disegnati specificatamente su questa popolazione sono necessari al fine di individuare percorsi terapeutici efficaci e sicuri.

2. I pazienti affetti da BPCO e da diabete rappresentano una popolazione a rischio di sviluppare, specie se vengono riferite frequenti riacutizzazioni di malattia o in presenza di un quadro funzionale notevolmente compromesso (volume di aria espirata nel corso del primo secondo [FEV₁] < 50%), infezioni da germi non comuni. Va sempre presa in considerazione un’infezione da Pseudomonas aeruginosa di fronte a un paziente che riferisce diabete scompensato, utilizzo incongruo di corticosteroidi, frequenti riacutizzazioni di BPCO, espettorato con connotazioni verdastre. Questo germe in genere risulta resistente alle comuni penicilline e cefalosporine, e prevede un trattamento di associazione possibilmente modificato sulla scorta di un antibiogramma ⁹.
3. Durante una riacutizzazione severa di malattia e in presenza di diabete mellito scompensato a causa della necessità di praticare una terapia con corticosteroidi, la terapia con insulina sembra la scelta più ragionevole. Un attento controllo dei valori glicemici nei pazienti ospedalizzati si è dimostrato in grado di migliorare in modo significativo la mortalità intra e post-ospedaliera, con riduzione significativa della degenza media ¹⁰.

4. L’utilizzo degli antidiabetici orali nel paziente diabetico affetto da BPCO di grado severo, caratterizzata da frequenti riacutizzazioni, e in presenza della necessità di utilizzare una terapia con corticosteroidi, anche se di breve durata, non sembra la scelta terapeutica più opportuna. Instaurare una terapia insulinica intensiva multi-iniettiva risulta necessario e indispensabile in presenza di elevati valori di emoglobina glicosilata e di scompenso metabolico-acidosico, spesso presenti durante la fase di riacutizzazione. Se il paziente presenta, inoltre, una storia di diabete prolungata e con scarso controllo glicemico, passare a una terapia insulinica continuativa risulta la scelta terapeutica più appropriata.

3° step
Dopo l’inizio del trattamento il paziente è andato progressivamente migliorando, con una risoluzione della tosse e miglioramento significativo della dispnea. L’andamento della glicemia è andato inizialmente peggiorando, tale da richiedere una modifica della posologia dell’insulina, con un graduale ritorno dei valori nei limiti di norma dopo la sospensione del trattamento corticosteroideo. Il persistere di valori ottimali di glicemia ha consentito di passare nuovamente al trattamento orale mediante farmaci ipoglicemizzanti. Al termine della riacutizzazione è stata effettuato un esame di funzionalità respiratoria che ha messo in evidenza un quadro di ostruzione bronchiale di grado severo scarsamente reversibile dopo assunzione di salbutamolo, per cui è stata confermata la terapia inalatoria con corticosteroide/broncodilatatore ed è stato consigliato di eseguire una nuova spirometria a un mese di trattamento.

Domanda
Nei pazienti BPCO diabetici è possibile utilizzare con sicurezza farmaci corticosteroidi per via inalatoria?

Risposta
I farmaci corticosteroidi per via inalatoria vengono utilizzati e raccomandati nella BPCO di grado moderato/severo in presenza di frequenti riacutizzazioni, in quanto si sono dimostrati in grado di ridurre in modo significativo la mortalità e la frequenza delle riacutizzazioni. Recentemente il limite per poter utilizzare questi farmaci, almeno per quanto riguarda il fluticasone, è stato consigliato per valori di FEV1 inferiori al 60% del valore predetto ¹¹. Essendo tutti gli steroidi inalatori assorbiti dal polmone, il rischio di scarso controllo dei valori glicemici nei pazienti diabetici dipende dalla dose, dalla potenza, dalla biodisponibilità, dall’assorbimento a livello intestinale, dalla percentuale metabolizzata al primo passaggio nel fegato e dall’emivita della frazione assorbita (dal polmone e dall’intestino) nel circolo sistemico. La biodisponibilità sistemica di tali farmaci dopo somministrazione per via inalatoria viene riportata nella Tabella II. Le linee guida, comunque, consigliano, in presenza di elevati dosaggi di corticosteroidi per via inalatoria, un attento monitoraggio del paziente al fine di valutare il rapporto rischio/beneficio.

Considerazioni conclusive
La BPCO rappresenta un’entità nosologica complessa, interessando le fasce di età più avanzata. Spesso si associa a frequenti e diversificate comorbidità, tra cui il diabete mellito risulta una delle più frequenti. BPCO e diabete risultano embricate sotto il profilo etiopatogenetico, clinico e della necessità di un attento approccio terapeutico integrato. In presenza di tale associazione, specie durante la fase di riacutizzazione della BPCO, è necessario valutare attentamente il programma terapeutico riservando la terapia corticosteroidea nei casi più gravi con una durata che deve essere comunque non prolungata. Nella fase di stabilizzazione, in presenza di frequenti riacutizzazioni e con un’importante compromissione funzionale, il trattamento con corticosteroidi inalatori, sempre somministrati in associazione ai broncodilatatori a lunga durata di azione, va perseguito avendo cura di non raggiungere dosaggi troppo elevati e controllando attentamente, specie nelle fasi iniziali del trattamento, il profilo glicemico. In presenza di una BPCO di grado severo il trattamento insulinico garantisce un migliore controllo del profilo glicemico.

Bibliografia

1. Rana JS, Mittleman MA, Sheikh J, Hu FB, Manson JE, Colditz GA, et al. Chronic obstructive pulmonary disease, asthma, and risk of type 2 diabetes in women. Diabetes Care 2004;27:2478-84.

2. Chatila WM, Thomashow BM, Minai OA, Criner GJ, Make BJ. Comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2008;5:549-55.

3. Anecchino C, Rossi E, Fanizza C, De Rosa M, Tognoni G, Romero M; Working Group ARNO Project. Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease and pattern of comorbidities in a general population. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2007;2:567-74.

4. Majori M, Corradi M, Caminati A, Cacciani G, Bertacco S, Pesci A. Predominant TH1 cytokine pattern in peripheral blood from subjects with chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol 1999;103:458-62.

5. Grimble RF. Inflammatory status and insulin resistance. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2002;5:551-9.

6. Baker EH, Janaway CH, Philips BJ, Brennan AL, Baines DL, Wood DM, et al. Hyperglycaemia is associated with poor outcomes in patients admitted to hospital with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2006;61:284-9.

7. Singh JM, Palda VA, Stanbrook MB, Chapman KR. Corticosteroid therapy for patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review. Arch Intern Med 2002;162:2527-36.

8. Quon BS, Gan WQ, Sin DD. Contemporary management of acute exacerbations of COPD: a systematic review and metaanalysis. Chest 2008;133:756-66.

9. Murphy TF, Brauer AL, Eschberger K, Lobbins P, Grove L, Cai X, et al. Pseudomonas aeruginosa in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:853-60.

10. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes - 2008. Diabetes Care 2008;31(Suppl.1):S12-54.

11. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, et al.; TORCH investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007;356:775-89.