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Aspirina in prevenzione primaria: più dubbi che certezze

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L’efficacia dell’aspirina nella prevenzione secondaria di eventi cardiovascolari (CV) è ben stabilita, mentre non è chiara nella prevenzione primaria sulle attuali popolazioni di pazienti. L’idea comune che l’aspirina sia utile in prevenzione primaria si basa sui primi studi di prevenzione condotti in periodi in cui il fumo era molto diffuso, il controllo della pressione arteriosa subottimale ed era difficile una terapia ipolipemizzante aggressiva.

Recentemente sono stati pubblicati (Lancet e NEJM) tre studi che condividevano l’obiettivo comune di valutare il livello di rischio che giustifica l’uso dell’aspirina in prevenzione primaria.

ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events; finanziato da Bayer): oltre 12000 soggetti senza malattie cardiovascolari in anamnesi, considerati a rischio moderato, sono stati randomizzati a una terapia con aspirina (100 mg/die) o placebo. I criteri di inclusione erano età ≥55 anni e due o più fattori di rischio per gli uomini, ed età ≥60 anni e tre o più fattori di rischio per le donne. Sono stati esclusi i diabetici e i soggetti con precedenti ulcere gastroduodenali o emorragie gastrointestinali. Al basale, il 75% dei partecipanti assumeva farmaci antiipertensivi e il 43% statine.

Durante un follow-up di 5 anni, l’incidenza dell’endpoint primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, angina instabile, ictus o evento ischemico transitorio) era simile nei gruppi con aspirina e placebo (4,3% e 4,5%), senza differenze significative di tempo rispetto al primo evento e senza differenze per i singoli componenti dell’endpoint primario. Nessun sottogruppo (in base a sesso, età, fumo, indice di massa corporea o rischio calcolato a 10 anni) ha chiaramente beneficiato della terapia con aspirina. Le emorragie gastrointestinali sono state più frequenti con l’aspirina che con il placebo (1,0% vs. 0,5%), ma con pochi eventi emorragici definiti “gravi”.

In questo studio, condotto principalmente in Europa (Regno Unito, Germania e Polonia) l’aspirina non ha aggiunto benefici incrementali per i pazienti non diabetici a rischio moderato, molti dei quali erano in terapia per ipertensione e iperlipidemia; uno studio giapponese del 2014 aveva raggiunto conclusioni simili. Sebbene una recente meta-analisi (di cui avevo inviato un post in lista) abbia dimostrato che l’aspirina a basso dosaggio sarebbe efficace solo in pazienti non obesi, in questo studio le basse dosi (100 mg) non hanno dimostrato alcun beneficio significativo neanche nel sottogruppo con BMI <25 kg/m2.

ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes; finanziato da Bayer): più di 15000 diabetici, senza malattie cardiovascolari note, sono stati randomizzati ad aspirina 100 mg/die o placebo. L’endpoint primario era il primo evento CV grave (infarto miocardico o ictus non fatale, attacco ischemico transitorio o morte per qualsiasi causa vascolare).

Durante un follow-up medio di 7,4 anni, l’incidenza di eventi vascolari gravi risultava significativamente più bassa nel gruppo dell’aspirina rispetto al gruppo placebo (8,5% vs. 9,6%), ma l’incidenza di emorragie importanti era significativamente maggiore (4,1% vs. 3,2%); in gran parte si trattava di emorragie gastroenteriche. La differenza di efficacia è stata osservata principalmente nei primi 5 anni e gli effetti sono risultati omogenei tra i sottogruppi.

Questo studio ben condotto ha evidenziato benefici e rischi dell’aspirina in prevenzione primaria nei diabetici, dimostrando che per ogni 100 pazienti trattati con aspirina, si evita 1 evento vascolare e si causa 1 sanguinamento importante. Secondo gli autori, i benefici assoluti verrebbero ampiamente controbilanciati dal rischio emorragico in quanto le frequenze assolute più basse di eventi cardiovascolari gravi erano di grandezza simile a quelle assolute più alte di emorragie maggiori, anche tra i partecipanti con un rischio cardiovascolare elevato.

L’uso dell’aspirina a basso dosaggio non ha ridotto i casi di cancro colo-rettale nei due studi ASCEND o ARRIVE, ma la durata di questi studi potrebbe essere stata troppo breve per dimostrarne una minore incidenza.

ASPREE (Aspirin in Reducing Events in the Elderly): è stato valutato l’uso preventivo dell’aspirina in soggetti “anziani sani”, residenti in comunità negli Stati Uniti e in Australia. Il principale criterio di inclusione era l’età (≥70 per i bianchi; ≥65 per neri e ispanici). Sono state escluse le persone con malattia cardiovascolare nota, sostanziali problemi cognitivi o fisici, o ad alto rischio di emorragie, ma la maggior parte dei partecipanti aveva uno o più fattori di rischio cardiovascolare.

Circa 19.000 soggetti (età media, 74 anni) sono stati randomizzati ad aspirina (100 mg) o placebo quotidiani. Durante il follow-up mediano di 4,7 anni, sono stati osservati i risultati seguenti (pubblicati in tre articoli separati):
L’incidenza dell’endpoint primario (morte, demenza o disabilità fisica persistente) era virtualmente identica (≈10%) nei gruppi di aspirina e placebo.
La mortalità per tutte le cause era leggermente superiore con l’aspirina rispetto al placebo, con una differenza interamente attribuibile a un numero significativamente maggiore di decessi per cancro nel gruppo dell’aspirina.
Non ci sono state differenze tra i gruppi in nessun endpoint cardiovascolare composito o individuale. Nessun sottogruppo (incluse le persone con fattori di rischio multipli) ha tratto beneficio dall’aspirina.

Le emorragie maggiori sono risultate significativamente più frequenti con aspirina rispetto al placebo (3.8% vs. 2.8%).

Quest’ultimo studio rafforza ulteriormente le argomentazioni contro l’uso dell’aspirina per la prevenzione cardiovascolare primaria. A differenza dei partecipanti agli studi precedenti, i soggetti dello studio ASPREE sono stati selezionati esclusivamente in base all’età avanzata, e l’endpoint primario includeva risultati funzionali importanti per la maggior parte dei pazienti (riduzione dei problemi cognitivi e fisici). Il motivo dell’eccesso di mortalità per cancro nei soggetti trattati con aspirina non è chiaro, ma i tumori gastrointestinali erano particolarmente rappresentati.

Un editorialista del NEJM commenta che “in prevenzione secondaria, in cui il rischio è determinato principalmente dalla malattia aterosclerotica, i benefici dell’aspirina superano i rischi emorragici; al contrario, in prevenzione primaria, in cui il rischio è determinato soprattutto da età e presenza/assenza di diabete, il rapporto rischio/beneficio dell’aspirina in funzione preventiva è eccezionalmente basso”.

Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): A randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
Lancet 2018 Sep 22;392(10152):1036-1046

The ASCEND Study Collaborative Group. Effects of aspirin for primary prevention in persons with diabetes mellitus.
N Engl J Med 2018; 379:1529-1539

Effect of Aspirin on Cardiovascular Events and Bleeding in the Healthy Elderly
N Engl J Med 2018; 379:1509-1518

Should Aspirin Be Used for Primary Prevention in the Post-Statin Era?
N Engl J Med 2018; 379:1572-1574

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