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SET
2017
Area Dolore – Cure Palliative

Aggiornamento sul dolore da cancro [Numero 121. Agosto 2017]


Titolo originale: Cancer Pain (PDQ®)
Autori: PDQ Supportive and Palliative Care Editorial Board - National Center for Biotechnology Information,US National Library of Medicine Rockville Pike, Bethesda , USA
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Published online: July 25, 2017 PubMed Health.Un servizio della National Library of Medicine, National Institutes of Health
Recensione a cura di: Isabella Pavone ( collab. Pio Pavone)
Indirizzo dell'articolo: Visita (link esterno)

Sintesi dell’articolo

L’articolo offre, per mezzo di un’ampia revisione della letteratura recente, una  aggiornamento ampio e sintetico sull’approccio al dolore da cancro con disponibilità di link per ulteriori approfondimenti sul sito del documento originale.

Questa è una informativa sulle malattie del PDQ per i professionisti della salute fornisce informazioni complete basate sull’evidenza, riguardo la fisiopatologia ed il trattamento del dolore. È intesa come risorsa per informare e assistere i medici che si occupano di pazienti affetti da tumore. Questa sintesi è rivista regolarmente e aggiornata dal PDQ Supportive e Palliative Care Editorial Board, editorialmente indipendente dal National Cancer Institute (NCI). Tale sintesi  si presenta come una revisione indipendente della letteratura e non rappresenta un resoconto del metodo della NCI o degli Istituti Nazionali di Salute (NIH).

Informazioni generali sul dolore da cancro

Il dolore è uno dei sintomi più comuni nei pazienti affetti da cancro e spesso ha un impatto negativo sullo stato funzionale e sulla qualità della vita dei pazienti. L’obiettivo della seguente sintesi è quello di fornire informazioni basate sulle evidenze, aggiornate e pratiche, sulla gestione del dolore oncologico.

La gestione efficace del dolore può essere generalmente eseguita prestando attenzione alle seguenti fasi:

  1. Monitoraggio per assicurare che il dolore del paziente sia riconosciuto presto.
  2. Una corretta caratterizzazione del dolore per identificarne la fisiopatologia, che influenza significativamente le opzioni di trattamento.
    • È il dolore acuto o cronico?
    • È secondario al cancro, al trattamento del cancro, ad altre cause o ad una combinazione di esse?
    • È somatico, viscerale , neuropatico o misto?
    • Vi è una componente incidentale?
    • Vi sono picchi di dolore “ breaktrough pain “?
  3. Determinare se il dolore richiede una terapia farmacologica e / o altre modalità di trattamento. Il dolore è spesso di natura multifattoriale, quindi devono essere valutati fattori che possono modulare l’espressione del dolore, come i disturbi psicologici e l’uso di sostanze.
    • Qual è l’impatto del dolore sul paziente?
    • Il beneficio del trattamentopotrebbe superare i rischi?
  4. Identificare le opzioni ottimali di trattamento farmacologico e non farmacologico, inclusi i riferimenti agli specialisti, se necessari. Il dolore complesso richiede spesso una valutazione multidimensionale ed un intervento interdisciplinare. Ci sono molti problemi da considerare quando si determina il trattamento più appropriato, come ad esempio:
    • Pregressi trattamenti del dolore.
    • Prognosi del paziente.
    • Fattori predittivi per il controllo del dolore (ad esempio, disturbi psicologici).
    • Impatto sulla funzione.
    • Comorbilità (es. Insufficienza renale o epatica).
    • Rischio di uso improprio o di dipendenza dai farmaci antidolorifici.
    • Preferenza del paziente.
  5. Fornire un’adeguata istruzione sul trattamento, inclusa la somministrazione dei farmaci, gli effetti collaterali previsti e i trattamenti associati, e quando i pazienti possono aspettarsi un miglioramento. Se si considerano gli oppioidi, occorre risolvere la fobia da oppioidi e i rischi legati all’utilizzo  e all’abuso di essi. I pazienti e i familiari “caregivers” dovrebbero essere istruiti circa la conservazione, l’uso e lo smaltimento sicuro degli oppiacei. Uno studio ha dimostrato che l’uso, la conservazione e lo smaltimento improprio, sono comuni tra i pazienti oncologici ambulatoriali.
  6. Monitoraggio nel tempo del paziente con visite di controllo per titolare/regolare i trattamenti. I pazienti con dolore oncologico e non,  che richiedono terapia cronica sono monitorati da vicino per ottimizzare il trattamento e per ridurre al minimo la probabilità di complicanze dell’uso e dell’abuso di oppioidi. I rischi e i benefici dell’utilizzo di essi vengono valutati regolarmente e le impressioni del medico sono discusse apertamente con il paziente.

“ Contesto e definizioni….omissis1…collocato a fine articolo “

Prevalenza

Il dolore si verifica nel 20% -50% dei pazienti affetti da cancro. Circa l’80% dei pazienti con un tumore in stadio avanzato riferisce un dolore da moderato a grave. Una meta-analisi che ha esaminato i dati raccolti da 52 studi ha riscontrato che più della metà dei pazienti ha presentato dolore. I pazienti più giovani hanno maggiori probabilità di provare dolore da cancro ed episodi acuti di dolore rispetto ai più anziani.

I pazienti affetti da tumore hanno spesso più siti sede di dolore ed alla valutazione del dolore mediante NRS hanno espresso un punteggio medio da 4 a 6 (dolore grave), con esacerbazioni.

Cause di dolore da cancro: Neoplasie, Trattamenti per le neoplasie e Comorbilità

Uno studio volto a valutare le caratteristiche dei pazienti (N = 100) con cancro avanzato che afferivano ad un servizio di assistenza palliativa, ha riscontrato che la causa principale del dolore nel 68% dei pazienti era il tumore primitivo. La maggior parte del dolore era di tipo somatico, continuo o intermittente. Il dolore può essere causato dai trattamenti per il cancro, inclusa la chirurgia, la radioterapia, la chemioterapia, la target-therapy, le terapie di supporto e le procedure diagnostiche. Una  revisione sistematica della letteratura ha identificato che il dolore si verifica nel 59% dei pazienti durante il trattamento antitumorale e nel 33% dei pazienti dopo il trattamento. La prevalenza del dolore cronico non oncologico, come la lombalgia cronica, l’osteoartrite, la fibromialgia ed il mal di testa cronico, non è stato ben evidenziato nei pazienti oncologici. È stato riportato essere tra il 2% e il 76%, a seconda della gruppo di studio e di come è stato valutato il dolore.

Sindromi del dolore da infusione

L’infusione endovenosa della chemioterapia provoca quattro sindromi dolorose: spasmo venoso, flebite chimica, stravaso vescicante e bruciore antraciclina-associato. Lo spasmo venoso viene trattato applicando una compressione calda o riducendo la velocità di infusione. La flebite chimica può derivare sia dall’infusione del chemioterapico sia da sostanze non-chemioterapiche, come cloruro di potassio e soluzioni iperosmolari. Lo stravaso può causare dolore intenso seguito da formazione di vesciche ed ulcere. L’infusione di doxorubicina può causare una reazione venosa infiammatoria, caratterizata da orticaria localizzata e dolore pungente. Alcuni agenti chemioterapici come la vinorelbina possono causare dolore nella sede della neoplasia.

 

Mucosite correlata al trattamento

Molto spesso la mucosite severa si presenta come conseguenza della chemioterapia mieloablativa e della terapia di media intensità. Gli agenti citotossici comunemente associati alla mucosite sono la citarabina, doxorubicina, etoposide, 5-fluorouracile e metotrexato. Anche gli inibitori del fattore di crescita epidermico (EGFR), gli inibitori multirecettoriali della tirosin-chinasi e gli inibitori del recettore della rapamicina nei mammiferi (mTOR) possono causare mucositi. I principali fattori di rischio per l’insorgenza di mucosite sono rappresentati dalla presenza di patologia orale preesistente, la scarsa igiene dentale e la giovane età.

Dolore muscoloscheletrico legato alla chemioterapia

Il paclitaxel può generare una sindrome da artralgie e mialgie diffuse nel 10-20% dei pazienti. Il dolore diffuso nelle articolazioni e nei muscoli appare 1-2 giorni dopo l’infusione e dura in media 4-5 giorni. Il dolore si manifesta a livello della schiena, fianchi, spalle, cosce, gambe e piedi. La pressione legata al peso, la camminata o il semplice contatto tattile esacerbano il dolore. Gli steroidi possono ridurre la tendenza a sviluppare mialgie ed artralgie. Tra le terapie ormonali, gli inibitori dell’aromatasi sono responsabili di sintomi muscoloscheletrici, fratture osteoporotiche, artralgie e mialgie.

Complicazioni dermatologiche e chemioterapia

Gli inibitori del EGFR causano dermatiti dolorose. La nevralgia erpetica acuta si verifica con un’incidenza significativamente maggiore tra i pazienti oncologici, in particolare quelli con malattie ematologiche e quelli che ricevono terapie immunosoppressive. Il dolore si risolve solitamente entro 2 mesi, ma può persistere e determinare una nevralgia posterpetica. La sindrome di eritrodisestesia palmo-plantare si può osservare durante l’infusione continua di 5-fluorouracile, capecitabina, doxorubicina liposomiale e paclitaxel. Agenti recettoriali, come il sorafenib e sunitinib sono associati anche ad una reazione simile alla sindrome mani-piedi. I pazienti sviluppano formicolio e bruciore palmo-plantare, a cui fa seguito un’eruzione eritematosa. La gestione richiede spesso l’interruzione della terapia o la riduzione della dose di trattamento.

Terapie di supporto e dolore

Le terapie di supporto possono causare dolore, come l’osteonecrosi della mascella associata ai bifosfonati. L’utilizzo dei corticosteroidi è stato associato anche allo sviluppo di necrosi avascolare.

 Dolore causato dall’irradiazione

L’irradiazione è associata a diverse sindromi dolorose. I pazienti possono provare dolore da brachiterapia e dolore da posizione, dovuto alla posizione che il paziente deve assumere e mantenere durante la seduta radiante. Inoltre, i danni tissutali secondari, come la mucosite e la dermatite delle aree irradiate, possono essere particolarmente dolorose, ed il peggioramento temporaneo del dolore nell’area trattata è un potenziale effetto collaterale della radioterapia per le metastasi ossee. Un trial randomizzato ha dimostrato che il desametasone, alla dose di 8 mg al dì per 5 giorni dalla seduta di radioterapia, è in grado di ridurre l’insorgenza di dolore urente. (Per ulteriori informazioni, fare riferimento all’articolo originale).

Impatto sulla funzione e sulla qualità della vita

Il dolore da cancro è associato ad un’aumento della sofferenza emotiva. Sia la durata che la gravità del dolore sono correlate al rischio di sviluppare depressione. I pazienti oncologici presentano “disabilità” da i 12 ai 20 giorni al mese, e dal 28% al 55% di essi sono inabili al lavoro a causa della neoplasia. I pazienti che superano la malattia possono incorrere in uno stato di sofferenza ed angoscia quando si rendono conto che il dolore persiste nonostante la conclusione dei trattamenti oncologici; inoltre questi pazienti, nel momento in cui dagli oncologi vengono riaffidati agli operatori di assistenza primaria, spesso vanno incontro alla perdita del supporto psicologico ricevuto dal team precedente.

Uno studio rileva che tra il 20% e il 50% dei pazienti affetti da tumore continuano a provare dolori e limitazioni funzionali anche per diversi anni dopo il trattamento. Il dolore non trattato porta a richieste di eutanasia, a inutili ricoveri ospedalieri e numerosi accessi ai servizi di emergenza.

Classificazione del dolore

Dolore totale

Il concetto di dolore totale ha natura multidimensionale, ovvero include in sé componenti fisiche, psicologiche, sociali e spirituali. Il medico è coinvolto sotto diversi aspetti:

  1. La valutazione completa del dolore richiede uno screening per disturbi psicologici, emarginazione sociale e crisi esistenziali, in modo da poter curare il dolore efficacemente anticipando le barriere al sollievo dal dolore
  2. La descrizione del dolore, da parte dei pazienti, che sembra sproporzionata rispetto alla patologia nota, in realtà può riflettere la presenza di altre sindromi, come la depressione e l’angoscia esistenziale.
  3. I pazienti affetti da dolore spesso richiedono interventi multidimensionali provenienti da servizi di supporto come le cure palliative, la psicoterapia e gli ambienti religiosi.
  4. Il concetto di dolore totale non suggerisce che il dolore sia causato esclusivamente da un disagio psicologico o esistenziale, ma che le componenti psicologiche e spirituali possono esacerbare o migliorare l’esperienza del dolore.Se il medico sospetta la somatizzazione, è indicato l’invio ad una valutazione psichiatrica o psicologica.

Meccanismi del dolore…….omissis 2

Valutazione del dolore

Risultati ottenuti dal paziente

Il trattamento efficace del dolore inizia con una sua accurata valutazione ad ogni visita. Il diario del paziente è lo standard di cura per valutare il dolore.

Molti strumenti sono stati sviluppati per quantificare l’intensità del dolore. Gli strumenti più comunemente usati includono la scala di valutazione numerica NRS (0-10: 0 = nessun dolore, 10 = peggiore dolore immaginabile); la scala verbale VRS (nessuno, lieve, moderato, severo);  la scala analogica visiva VAS (0-100 mm: 0 mm = nessun dolore, 100 mm = peggiore dolore immaginabile). Sono stati sviluppati strumenti multidimensionali di valutazione del dolore come il questionario McGill Pain, il Brief Pain Inventory (BPI)   e il Patient-Reported Outcomes Measurement Information System-Pain Interference (PROMIS-PI) per quantificare il dolore e le conseguenze del dolore su aspetti rilevanti della vita di un individuo. Nonostante l’importanza di questi strumenti , essi potrebbero essere applicati al meglio nell’ambito della ricerca, data la loro complessità e i tempi significativi di compilazione. (NdR la scheda pain inserita in Millewin è uno strumento reso semplice e pratico per la MG )

Degli strumenti di valutazione del dolore sono stati sviluppati per popolazioni speciali come i bambini e coloro che presentano delle disabilità cognitive. (Per ulteriori informazioni, fare riferimento all’articolo originale).

L’intensità del dolore può essere valutata per archi temporali diversi, come ad esempio “ora”, “ultime 24 ore” o “la settimana scorsa”. Oltre all’intensità media del dolore, può essere valutata l’intensità maggiore e minore. La valutazione dell’intensità del dolore ad ogni visita consentirebbe ai medici di monitorare i cambiamenti e la risposta al trattamento. Le scale di intensità del dolore possono anche essere utilizzate per personalizzare l’ obiettivo terapeutico.

Valutazione clinica

La mancata valutazione del dolore porta ad un inadeguato trattamento. La valutazione comprende sia l’osservazione clinica che il diario del paziente. L’obiettivo della valutazione del dolore iniziale è quello di caratterizzare la fisiopatologia del dolore e di determinare l’intensità del dolore e il suo impatto sulle attività del paziente. È importante riconoscere che le questioni psicosociali possono esacerbare o migliorare l’esperienza del dolore. Queste non possono essere facilmente trattate attraverso approcci farmacologici, pertanto è fondamentale che i medici le includano nel primo controllo dei pazienti con dolore e nei successivi, per garantirne l’invio per il trattamento presso adeguate strutture competenti. Inoltre, può essere necessario tener conto delle componenti culturali diverse in una valutazione multidimensionale del dolore, compreso il modo in cui esse influenzano l’esperienza del dolore, la comunicazione e la risposta al dolore.

Identificare l’eziologia del dolore è importante per la sua gestione. I medici che trattano pazienti con cancro devono riconoscere le comuni sindromi del dolore da cancro.

La gestione efficace del dolore richiede un attento monitoraggio della risposta del paziente dopo l’inizio del trattamento. In una review di 1.612 pazienti trattati  da un centro di assistenza palliativa ambulatoriale, più della metà dei pazienti con dolore da moderato a grave non ha mostrato un sollievo dal dolore (una riduzione di 2 su 10 punti o una diminuzione del 30% sulla scala del dolore) dopo la prima visita di cure palliative. Inoltre, un terzo dei pazienti con dolore lieve ha progredito da dolore moderato a grave tra la prima visita e il follow-up. Lo studio ha anche identificato l’intensità del dolore di base, la fatigue e l’ Edmonton Symptom Assessment System come elementi predittori della risposta terapeutica.

Teoricamente la valutazione completa del dolore prevede una conversazione con il paziente riguardo gli obiettivi e le sue aspettative, per una corretta gestione del dolore, con l’intento di raggiungere il bilanciamento dei livelli di dolore e gli altri obiettivi del paziente, come la lucidità mentale. La valutazione completa del dolore include anche la storia del dolore, l’intensità del dolore, la qualità del dolore e la localizzazione del dolore. Per ciascuna localizzazione va valutata l’irradiazione. Importante è anche la consapevolezza del sanitario del piano di trattamento in corso del dolore del paziente  e del modo in cui esso ha risposto. Il piano di trattamento  deve affrontare adeguatamente anche ogni dolore episodico intenso. Una valutazione completa esamina anche le terapie di dolore precedentemente tentate e le ragioni per cui sono state sospese altri sintomi associati quali disturbi del sonno, fatigue, depressione e ansia, disfunzioni funzionali, e ogni  dato laboratoristico e diagnostico rilevante. Un esame obiettivo mirato prevede l’osservazione clinica delle manifestazioni dolorose, della localizzazione del dolore e delle limitazioni funzionali che determina.

Anche i fattori psicosociali ed esistenziali che possono influenzare il dolore vanno valutati e trattati in modo appropriato. La depressione e l’ansia possono avere una grande influenza sull’esperienza del dolore. Attraverso differenti tipologie di dolore la ricerca ha dimostrato l’importanza di valutare il senso di sopportazione del dolore da parte del paziente, una bassa sopportazione o l’affidarsi immediatamente a terapie farmacologiche rischia di aumentare l’uso degli antidolorifici. Inoltre, i pazienti che ripetutamente esagerano il dolore (es. i pazienti che riferiscono un dolore superiore a 10 sulla scala NRS) hanno maggiori probabilità di richiedere dosi più elevate rispetto ai pazienti che non lo esagerano. Anche la valutazione dell’impatto del dolore sulla vita dell’individuo e dei fattori che lo esacerbano o alleviano può rivelare come  i problemi psicosociali possono influenzare i livelli di dolore del paziente.

Una valutazione del dolore include anche l’anamnesi familiare per ogni  paziente sull’uso di sostanze e va estesa all’abitudine di sostanze del paziente prima e dopo la diagnosi di cancro, inclusa la dipendenza da sostanze legali (es. nicotina, alcool e sonniferi), utilizzate per alleviare il disagio. L’utilizzo della nicotina può influenzare il modo in cui alcuni oppioidi possono essere metabolizzati e la quantità di oppioidi necessari per ottenere il controllo del dolore. Una storia pregressa di abuso di sostanze può ancora influenzare i livelli di dolore corrente e la richiesta di analgesici. L’uso pregresso  di sostanze ha delle ripercussioni nel lungo periodo sulla sensibilità al dolore, specialmente  se il paziente presenta  una storia di astinenza prolungata dall’uso di oppioidi. Insieme, l’utilizzo personale e familiare di sostanze può essere un fattore di rischio per il potenziale abuso di farmaci, la richiesta di analgesici  e mancata adesione alle prescrizioni.

Fattori predittivi di dolore

Un certo numero di fattori relativi al dolore ed al paziente possono essere predittori della risposta al trattamento antidolorifico. In particolare, una intensità elevata di dolore basale , il dolore neuropatico e il dolore incidente sono spesso i più difficili da gestire. Inoltre, molte caratteristiche del paziente, quali possono essere una storia personale o familiare di abuso di droga, l’alcolismo, il fumo, la somatizzazione, la depressione e l’ansia, sembrano esere associate ad una percezione più alta del dolore, all’utilizzo di dosi maggiori di oppioidi e all’impiego di un tempo più lungo per l’ottenimento del controllo del dolore.

Sulla base di queste premesse sono stati sviluppati diversi sistemi a punteggio per la valutazione dei fattori di rischio, rivolti soprattutto ai medici clinici, come il già citato sistema di classificazione Edmonton per il dolore da cancro (ECS-CP) e la CPPS (Progressive Pain Prognostic Cancer Pain).

  • Il CP ECS è suddiviso in: (1) dolore neuropatico, (2) dolore incidente, (3) distress psicologico, (4) dipendenza, (5) compromissione cognitiva.La presenza di uno di questi fattori indica che il dolore può essere difficile da controllare.Il sistema CP ECS è stato validato in vari ambienti di gestione del dolore da cancro.
  • Il CPPS prende in considerazione quattro variabili: la gravità del dolore (Brief Pain Inventory), la valutazione funzionale della terapia antidolorifica e generale (FACT-G), il benessere emotivo, la dose iniziale equivalente di morfina giornaliera (≤60 mg / Giorno;> 60 mg / die), la sindrome da dolore misto.Il punteggio del CPPS varia da 0 a 17, dove con 17 si indica una maggiore possibilità di sollievo dal dolore.

I fattori predittivi possono aiutare a personalizzare la gestione del dolore oncologico, soprattutto per i pazienti con prognosi limitata. L’ incremento ripetuto o frequente di dosi analgesiche, senza miglioramento del dolore, dovrebbe indurre i medici a considerare un approccio antidolorifico alternativo.

Considerazioni speciali

La “definizione soggettiva” è accettata come gold standard per la valutazione del dolore, sebbene per alcune sottopopolazoni di pazienti, come i bambini e i soggetti con disabilità cognitiva, tale modalità di valutazione può risultare poco affidabile o non eseguibile.

Mentre gli adulti ed i bambini di età superiore ai 7 anni sono in grado di utilizzare efficacemente la scala di valutazione numerica, i bambini piccoli e quelli con disabilità cognitiva possono trarre vantaggio dall’utilizzo di una scala pittorica come la scala del dolore con le faccine (Per ulteriori informazioni, fare riferimento all’articolo originale).

La disfunzione cognitiva può impedire alla persona di descrivere il dolore, di ricordare gli eventi dolorosi o di comprendere gli strumenti utilizzati per la valutazione del dolore, compromettendo il corretto dosaggio analgesico di questi pazienti. La società americana di infermieristica per la gestione del dolore ha sviluppato un sistema di valutazione del dolore nel paziente non collaborante che prevede delle raccomandazioni cliniche: la valutazione del dolore può essere effettuata mediante osservazione diretta, attraverso l resoconto di un familiare / caregiver,  e per mezzo della valutazione della risposta ottenuta dal paziente durante gli interventi di analgesia. Per i pazienti con demenza avanzata sono stati sviluppati strumenti che si basano sulla valutazione del dolore attraverso l’osservazione dei comportamenti del paziente. Anche se la validità e l’affidabilità di questi strumenti sono opinabili, risultano comunque spesso utilizzati per la valutazione dei pazienti con demenza avanzata in aggiunta alla relazione fornita dai famigliari, come mezzo per aumentare la valutazione del dolore ed evitare di sottovalutarlo.

La disfunzione cognitiva si estende, oltre che ai pazienti con diagnosi di demenza, anche a quelli con tumori cerebrali e delirio (frequenti complicanze anche della malattia metastatica). In questi pazienti la scala del dolore con le faccine, la scala analogica colorata e la scala con orientamento verticale anziché orizzontale sono da preferire alle scale di classificazione numerica.

La cultura personale svolge un ruolo importante nella definizione del dolore da parte del paziente. Alcune culture asiatiche riconoscono il dolore come segno di debolezza, pertanto i pazienti tendono a non riferirlo, per non disonorare se stessi e la propria famiglia. Per alcuni pazienti il dolore può avere un valore spirituale, e tendono piuttosto all’accettazione del dolore anziché la ricerca del sollievo mediante farmaci. Si evince da ciò come comprendere il background spirituale e culturale del singolo paziente è importante per avvicinarsi il più possibile alla reale valutazione del dolore.

In uno studio trasversale, l’esperienza del dolore da cancro dei pazienti caucasici era definita come individuale ed indipendente, mentre quella di alcuni pazienti facenti parte di minoranze etniche differenti era definita come coinvolgente tutta la famiglia. Questi pazienti hanno ricevuto il sostegno delle loro famiglie durante il trattamento del cancro ed hanno combattuto il tumore per le loro famiglie, che si sono trovate profondamente coinvolte nel processo decisionale relativo al trattamento oncologico e alla gestione del dolore.

Altri studi mettono in evidenza come i pazienti asiatici siano quelli con maggiori barriere alla gestione del dolore e mostrano una maggior tendenza alla fatalità egli eventi rispetto ai pazienti occidentali.

Terapie farmacologiche per il controllo del dolore

Paracetamolo e farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS)

Il paracetamolo ed i FANS vengono utilizzati soprattutto nella gestione del dolore lieve, ma risultano altresì particolarmente utili per gestire il dolore moderato e grave in aggiunta agli oppioidi. Nessun FANS è preferibile rispetto agli altri e tutti sono migliori del placebo per l’analgesia. Come aggiunta agli oppioidi, il paracetamolo ed i FANS presentano benefici sia nel miglioramento dell’analgesia che nella riduzione del loro utilizzo. Questi farmaci vanno somministrati con attenzione, e talvolta evitati, nei pazienti anziani o con malattie renali, epatiche e cardiache. (Fare riferimento alla sezione trattamento del dolore nel paziente geriatrico con cancro per ulteriori informazioni. – vedi l’articolo originale)

Un certo numero di studi controllati randomizzati ha riportato che l’aggiunta di uno qualsiasi dei FANS o del paracetamolo agli oppioidi è in grado di migliorare il controllo del dolore nei pazienti neoplastici, e determina una riduzione della necessità degli oppioidi. Tuttavia, da ulteriori studi è emerso che i benefici tratti da queste associazioni non erano consistenti.

FANS più potenti, come il ketorolac e il diclofenac, hanno mostrato vantaggi considerevoli nella gestione del dolore da cancro, ma non esistono dati in letteratura che permettano di compararli con agenti farmacologici più vecchi per mostrare la superiorità di un prodotto rispetto ad un altro. I possibili effetti collaterali includono l’infiammazione dell’apparato gastrointestinale, ovvero la formazione di ulcere e la dispepsia, la cardiotossicità, la nefrotossicità, l’epatotossicità ed altri effetti di natura ematologica. Gli agenti specifici per la cicloossigenasi-2 (COX-2), come il celecoxib, presentano un profilo ridotto di effetti collaterali gastrointestinali, ma un costo monetario più elevato. I dati riguardo la sicurezza e l’efficacia a lungo termine non sono ancora chiari.

Tabella 1. Paracetamolo e analgesici anti-infiammatori non steroidei selezionati

Farmaci Dosaggio Commenti
paracetamolo <4.000 mg / die Dose ogni 4-8 ore, a seconda della dose e del prodotto utilizzato.
celecoxib 200-400 mg / die COX-2 specifico. Effetti antiaggreganti minimi rispetto ai FANS non selettivi.
diclofenac 100-200 mg / die Disponibile come prodotti immediati e ritardati / a rilascio prolungato.
ibuprofene 600-2.400 mg / die
ketoprofene 100-300 mg / die Disponibili come parenterali in alcune parti del mondo.
ketorolac 40-60 mg / die, generalmente somministrato ogni 6 ore La parenterale (IV, IM) è usata ≤5 giorni a causa di preoccupazioni sugli eventi avversi del GI. Può anche essere dato PO.

COX-2 = cicloossigenasi-2;GI = gastrointestinale;IM =intramuscolare;IV = per via endovenosa;FANS = farmaci antinfiammatori non steroidei;PO = per bocca.

Gli oppioidi

Principi generali

L’uso degli oppioidi per la gestione del dolore da moderato a grave è necessario per la maggior parte dei pazienti oncologici. Nel dolore moderato gli oppioidi deboli (ad esempio, codeinao tramadolo) o dosi inferiori di oppioidi forti (ad esempio, morfina , ossicodone e idromorfone) vengono soltamente somministrati e combinati con analgesici non oppioidi. Nel dolore grave vengono utilizzati abitualmente gli oppiodi forti; sebbene nessun agente abbia dimostrato di essere più efficace dell’altro, la morfina è spesso considerata l’oppioide di prima scelta, per abitudine, ampia disponibilità e basso costo. Uno studio randomizzato ha evidenziato come la maggior parte delle persone con dolore da cancro da moderato a grave ha ottenuto una significativa riduzione del dolore utilizzando la morfina orale, mentre uno studio simile ha evidenziato come la morfina a basso dosaggio (fino a 30 mg orale al giorno) fosse in grado di fornire un’analgesia migliore rispetto a quella data dagli oppioidi deboli (codeina, tramadolo).

La gestione del dolore acuto inizia con una formulazione di oppioide a rilascio immediato. Una volta stabilizzato il dolore, la tipologia di oppioidi utilizzata nelle ultime 24 ore viene convertita in oppioidi a rilascio modificato o a lunga durata d’azione (misurato in termini di dose giornaliera equivalente alla morfina). Test controllati randomizzati hanno dimostrato che gli oppioidi a lunga durata somministrati ogni 12 ore forniscono un’efficacia simile a quella degli oppioidi a breve termine somministrati ogni 4 ore. L’uso del farmaco a rilascio immediato è utilizzato per picchi di dolore episodico acuto. I prodotti ad azione rapida somministrati per via orale, sublinguale, transmucosale, rettale e intranasale risultano tutti accettabili per il trattamento del dolore episodico acuto. Nelle persone non in grado di assumere farmaci orali, la somministrazione sottocutanea è efficace così come l’uso endovenoso della morfina e dell’idromorfone.

Tabella 2. Analgesici oppioidi selezionati

oppioide Dosaggio Equianalgesic Commenti
Buprenorfina Nessun consenso Prodotto transdermico e sublinguale disponibile. Può causare meno costipazione e nausea rispetto agli altri oppiacei.
Codeina 100 mg Massimo 360 mg / die. Utilizzato con o senza paracetamolo.
Diamorfina non disponibile Utilizzato principalmente nel Regno Unito.
Fentanyl 7.5 μg / h × 24 h ~ 15 mg morfina orale / giorno Dato per via transdermica, transmucosa o per via endovenosa. I pazienti cachettici hanno una diminuzione dell’assorbimento dalla patch transdermica.
Idrocodone 10 mg Generalmente usato con paracetamolo per dolore moderato.
Idromorfone 3 mg
Metadone 3 mg (rapporto equianalgesico varia notevolmente per dose) Utilizzato principalmente per dolori gravi. La farmacocinetica  insolita  richiede un medico esperto.
Morfina 15 mg Prove randomizzate ne sostengono l’uso.Oppioide di prima scelta a causa della familiarità, della disponibilità e del costo.
Ossicodone 10 mg Prove randomizzate ne sostengono l’uso.
Ossimorfone 5 mg
Tapentadolo 75 mg Simile alla morfina 40-100 mg.
Tramadolo 150 mg Uso  <400 mg / die con o senza paracetamolo.Usato per dolore moderato.

 

Tabella 3. Le vie di somministrazione dei farmaci analgesici

Via Farmaco Commenti
buccale Fentanyl Utilizzato principalmente per dolore episodico intenso.
epidurale Oppioidi, anestetici locali Considerare se analgesia insufficiente o effetti collaterali intollerabili con analgesici orali o intravenosi .
intramuscolare Oppioidi, paracetamolo, ketorolac Tipicamente evitata a causa del dolore da iniezione.
intranasale Fentanyl Inizio più veloce di quello di fentanyl transmucosale o morfina orale . Innovativo usato per dolore  episodico intenso.
intratecale Gli oppioidi Considerare se analgesia insufficiente o effetti collaterali intollerabili con analgesici orali o intravenosi.
endovenoso La maggior parte degli oppioidi forti (ad eccezione dell’ossicodone ) e di alcuni FANS La disponibilità varia in base alle regioni del mondo.
orale La maggior parte degli oppiacei eccetto fentanyl e buprenorfina Metodo di somministrazione più comune e preferito.
rettale Morfina , metadone Inizio simile a quello orale; Forse è meglio l’assorbimento. Può essere utile per i pazienti pediatrici e a fine vita.
sottocutaneo Morfina , diamorfina,fentanyl, idromorfone , ketoprofene, metadone Benefici simili a quelli per via endovenosa, considerata un’alternativa se non è praticabile la via orale.
sublinguale Fentanyl , buprenorfina Innovativo utilizzato principalmente per dolore episodico intenso.
topica Lidocaina Principalmente applicazione di anestetici topici.
transdermica Fentanyl, buprenorfina Efficacia simile a quella degli agenti orali per dolore da moderata a grave .
transmucosale Fentanyl Innovativo utilizzato principalmente per dolore episodico intenso.

FANS = farmaci antiinfiammatori non steroidei.

Formulazioni rapide di fentanyl

Gli oppioidi rapidi sono stati sviluppati per indurre un’analgesia veloce senza utilizzare la via parenterale. Il Fentanyl, un oppioide sintetico 50-100 volte più potente della morfina, è disponibile in un’ampia varietà di formulazioni per offrire opzioni aggiuntive alla gestione del breakthrough pain. Oltre che ad avere un rapido effetto, questi prodotti saltano il metabolismo epatico e l’assorbimento intestinale.

I prodotti fentanilici ad azione rapida devono essere utilizzati solo in pazienti già in terapia con oppioidi, non devono essere somministrati ai pazienti naïve, poiché non essendo bioequivalenti tra loro, rendono complicato il dosaggio e richiedono una titolazione specifica per ciascun prodotto, a prescindere dalle dosi di un altro fentanilico utilizzato in precedenza. La titolazione della dose è specifica per ciascun prodotto ed è fondamentale che le informazioni sui prodotti vengano rivalutate ogni volta che viene somministrato un prodotto. Il rischio di dipendenza legato ai farmaci ad azione rapida non è stato ancora ben determinato, infatti negli Stati Uniti, la prescrizione di questi agenti ne richiede l’iscrizione al programma di valutazione e mitigazione dei rischi (REMS) della Food and Drug Administration (FDA).

Tabella 4. Le vie di somministrazione del Fentanyl

Farmaci Dosaggio iniziale (μg) Tmax (media, minuti) Commenti Prova
Pastiglie di Fentanyl transcutaneo (Actiq, generico) 200 20-40 Pastiglia sul bastoncino, strofinato contro la guancia. Il contenuto di zucchero può aumentare la carie dentale. RCT multipli mostrano vantaggio sul placebo e sulla morfina orale.
Fentanyl buccale compressa (Effentora) 100, 200 o 400 35-45 L’assorbimento può essere influenzato da mucositi. Prima dell’uso, bagnare la bocca se è asciutta. RCT mostra vantaggi rispetto al placebo, e uno studio open-label mostra benefici per l’analgesia veloce; Più veloce di ossicodone.
Fentanyl pellicola buccale (Onsolis) 200 60 Prima dell’uso, bagnare la bocca se è asciutta. DB, PC, RCT  mostrano beneficio.
Fentanyl spray nasale (Lazanda – Instanyl – PecFent) 100 15-21 Il flaconcino contiene il fentanyl residuo quando è vuoto, richiedendo uno smaltimento speciale. Non utilizzare con spruzzature decongestionanti. DB, PC, RCT hanno mostrato un vantaggio. L’RCT aperto ha mostrato un vantaggio sul fentanyl transmucosale e sulla morfina orale.
Fentanyl spray sublinguale (Subsys) 100 40-75 Contiene fentanyl residuo quando è vuoto, che richiede uno speciale smaltimento. Open-label e PC RCT che dimostrano vantaggi.
Fentanyl compressa sublinguale (Abstral) 100 30-60 L’assorbimento può essere influenzato da mucositi. Prima dell’uso, bagnare la bocca se è asciutta. RCT multipli di PC mostrano beneficio.

DB = doppio cieco; PC = controllato con placebo; RCT =studio randomizzato controllato;Tmax= tempo di concentrazione massima nel sangue.

Metadone

Il metadone è sia un agonista del recettore mu che un antagonista del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA); le vie di somministrazione del farmaco sono molteplici (orale, intravenosa, sottocutanea e rettale),  ha una lunga emivita (da 13 a 58 ore), azione rapida e presenta un basso costo. Essendo un antagonista dell’ NMDA, il metadone risulta particolarmente utile per la gestione della neurotossicità indotta dagli oppioidi, dell’iperalgesia e del dolore neuropatico, anche se sono necessari ulteriori studi per confermare questi benefici teorici. Il metadone, essendo un oppioide sintetico, è un farmaco sicuro per i pazienti con insufficienza renale ed è da preferire per chi presenta allergie agli oppioidi. Anche il metadone presenta comunque diversi svantaggi, tra cui le numerose interazioni farmacologiche, il rischio di prolungamento del tratto QT ed un rapporto equianalgesico variabile che ne rende la rotazione più impegnativa.

Considerata la complessità legata alla somministrazione del metadone, è fondamentale che questo oppioide venga prescritto da medici esperti che siano in grado di provvedere ad un attento monitoraggio, pertanto è indicato l’invio del paziente ad un medico esperto di terapia del dolore o ad un centro di assistenza palliativa.

Il metadone viene metabolizzato da CYP3A4 e CYP2D6; gli induttori del CYP3A4 (ad es. alcuni farmaci antiepilettici ed alcuni antiretrovirali) possono potenzialmente ridurne l’effetto analgesico, mentre gli inibitori del CYP3A4 possono aumentare l’attività, inclusi gli effetti collaterali. Le possibili interazioni farmacologiche del metadone possono comportare la sostituzione, da parte dei medici, di alcuni farmaci assunti dal paziente, ed implicano una accurata sorveglianza del soggetto che assume questa sostanza. Inoltre, poiché il metadone è un substrato della Glicoproteina P, i farmaci che inibiscono l’attività di questo trasportatore, come il verapamil e la chinidina, possono aumentarne la biodisponibilità.

Il metadone. è associato al prolungamento dell’intervallo QT. Questo rischio aumenta nei pazienti che ricevono dosi elevate (in particolare> 100 mg / die) o che presentano fattori di rischio preesistenti, compreso il trattamento con alcuni agenti antitumorali. Per questi ultimi pazienti è importante eseguire un elettrocardiogramma di base (ECG) prima del trattamento con metadone, e  ripetere un ECG di controllo a 2 – 4 settimane di distanza dall’inizio del trattamento; questo controllo è da effettuarsi in tutti i pazienti nei quali si sono verificati nuovi fattori di rischio, ed ogni qual volta le dosi di metadone passano da 30-40 mg al giorno a 100 mg / die.

Un gruppo di ricercatori ha evidenziato che il rapporto di conversione per il passaggio dalla morfina orale a metadone varia da 2,5 a 14,3, con maggiore potenza a seconda dell’aumento della MEED. In un piccolo studio retrospettivo, altri autori hanno rilevato che il rapporto equianalgesico per il passaggio da metadone alla morfina orale è di 4,7 per il metadone orale e 13,5 per il metadone endovenoso.

Uno studio sistematico ha evidenziato che in letteratura sono descritti tre diversi approcci alla conversione del metadone, tuttavia, a causa della scarsa significatività, è stato impossibile concludere quale approccio fosse superiore. La titolazione rapida del metadone può causare una depressione respiratoria ritardata a causa della sua lunga emivita.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali degli oppioidi sono comuni e possono interferire con il raggiungimento di una adeguata analgesia. Non tutti gli effetti collaterali sono da attribuire agli oppioidi, pertanto devono essere prese in considerazione altre ipotesi. Alcuni esempi di fattori da non sottovalutare sono i sintomi di progressione della malattia, la presenza di comorbilità, le possibili interazioni farmacologiche (incluse le analgesie adiuvanti), alcune condizioni cliniche precarie, come la disidratazione e la malnutrizione. Le opzioni per far fronte agli effetti collaterali legati agli oppioidi includono una gestione “aggressiva” dell’evento negativo, la rotazione dell’oppioide o la riduzione della dose. Nella maggior parte dei casi non sono possibili raccomandazioni definitive.

Tabella 5. Prevalenza relativa degli effetti indesiderati di oppioidi per durata d’uso

Effetto negativo Prevalenza relativab Commenti
  Uso acuto Uso cronicod  
Cardiovascolare
Ipotensione + + Soprattutto con oppiacei endovenosi.
Sistema nervoso centrale
sedazione +++ + Più comune all’avvio dell’oppioide e all’aumento della dose
vertigini ++ +
delirio/allucinazioni + +
stato cognitivo compromesso ++ +
disturbi del sonno ++ +
Gastrointestinale
nausea +++ + La titolazione dose ridotta aumenta i rischi. Prezzi inferiori con idromorfone rispetto alla morfina
vomito ++ +
stipsi +++ +++
Sistema nervoso autonomo
xerostomia +++ +
disfunzione vescicale / ritenzione urinaria + +
Respiratorio
depressione respiratoria + Estremamente raro se usato correttamente.
Dermatologica
prurito ++ Più comune con analgesia spinale.
Miscellanea
iperalgesia + Osservato più comunemente con la neurotossicità indotta da oppiacei.Può essere più comune con la morfina e l’idromorfone.
endocrinopatia oppioide / ipogonadismo +
ipoglicemia + + Può essere osservato tra i pazienti su tramadolo o metadone. Più comune tra i diabetici.

A La prevalenza riportata può differire in base alla scelta  dell’oppioide, alla dose, alla via di somministrazione e alla durata .

B Prevalenza relativa: (-) assente;(+) Rari;(++) meno comune;(+++) comune.

C Uso acuto definito come uso per ≤2 settimane, come necessario, e aumento significativo della dose.

D Uso cronico definito come uso coerente per> 2-3 mesi a dosi stabili.

 

Effetti sul sistema nervoso centrale (SNC)

Gli effetti indesiderati sul SNC possono essere attribuiti all’attività anticolinergica degli oppioidi o all’effetto diretto sui neuroni. La sedazione e la sonnolenza sono effetti collaterali comuni, ma tipicamente transitori. I pazienti nei quali questi problemi diventano persistenti possono trarre vantaggio dalla rotazione dell’oppioide. Il metilfenidato è stato proposto per ridurre la sedazione causata dagli oppioidi. Gli effetti degli oppioidi sul funzionamento cognitivo o psicomotorio non sono stati bene definiti. Data l’incidenza elevata della sedazione, ci vuole cautela quando si inizia un oppioide o quando è richiesta l’escalation della dose. Tuttavia vi sono minori evidenze che i pazienti in trattamento cronico con dosi stabili presentino disturbi cognitivi o alterazioni motorie.

Il delirio è un sintomo associato agli oppioidi, ma la sua natura di solito è multifattoriale. In uno studio retrospettivo è stato evidenziato che l’80% dei casi di delirio non era correlato agli oppioidi. (Fare riferimento all’articolo originale per ulteriori informazioni sulla gestione del delirio.)

Depressione respiratoria

La depressione respiratoria indotta dagli oppioidi può essere causata da una alterata risposta dei chemorecettori ai livelli di anidride carbonica e ossigeno, e ad una alterazione della funzione meccanica del polmone, necessaria per un’efficiente ventilazione e per lo scambio dei gas. La depressione respiratoria indotta da oppioidi può manifestarsi attraverso una diminuzione della frequenza respiratoria, ipossiemia, o attraverso l’aumento dell’emissione di anidride carbonica. La prevalenza della depressione respiratoria non è nota, ma si verifica raramente quando l’uso dell’oppioide è appropriato e la titolazione è corretta.

Se si ritiene che la depressione respiratoria sia correlata agli oppioidi (ad esempio quando vi è sedazione in concomitanza con pupille puntiformi) può essere utile somministrare il naloxone, un antagonista competitivo e non selettivo degli oppioidi; in questo caso è sempre opportuno effettuare un’attenta titolazione del farmaco, in quanto potrebbe compromettere il controllo del dolore e potrebbe indurre una crisi di astinenza nei soggetti dipendenti dagli oppioidi. L’infusione di naloxone può ritenersi necessaria nei casi di depressione respiratoria correlata al metadone, a causa della lunga emivita di quest’ultimo.

Nausea e vomito

La nausea indotta dagli oppioidi si verifica, all’incirca, nei due terzi dei pazienti che li ricevono, e nella metà di questi provocherà il vomito. Gli oppioidi causano nausea e vomito poiché aumentano la sensibilità vestibolare, esercitano effetti diretti sulla zona di trigger del chemorecettore e ritardano lo svuotamento gastrico. Nei pazienti a rischio di sviluppare nausea gli antiemetici possono essere somministrati in anticipo, oppure nel momento in cui si verificano i sintomi. Normalmente si sviluppa una tolleranza alla nausea e al vomito indotta dagli oppioidi (opioid induced nausea and vomiing – OINV), ed i sintomi dovrebbero risolversi entro una settimana; se persistono nonostante il trattamento con antiemetici, può essere presa in considerazione la rotazione dell’oppioide, oppure devono essere prese i considerazione altre cause determinanti nausea.

L’OINV viene trattato con gli stessi antiemetici usati per la nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia. Sebbene siano stati proposti molti regimi antiemetici per l’OINV, attualmente non esiste un regime standard. La zona di trigger del chemorecettore è stimolata dalla dopamina, serotonina ed istamina; considerato ciò, la metoclopramide può rappresentare un’opzione particolarmente utile, anche grazie al suo doppio effetto antiemetico e procinetico. Per il trattamento dell’OINV sono stati utilizzati anche altri antagonisti della dopamina, come la proclorperazina, la prometazina e l’olanzapina. Per i pazienti nei quali la nausea peggiora con il cambiamento di posizione, è risultato efficace il posizionamento di un cerotto di scopolamina. Anche gli antagonisti della serotonina possono essere utilizzati (come l’ondansetron), ma potrebbero peggiorare la stipsi.

Stipsi

La stipsi è il più comune effetto negativo del trattamento con oppioidi; si verifica dal 40% al 95% dei pazienti e può svilupparsi già dopo una singola dose di morfina. La stipsi cronica può causare emorroidi, dolore rettale, formazione di fecalomi ed occlusione intestinale.

Gli oppioidi causano stipsi in quanto riducono la peristalsi; ciò si verifica a causa della diminuzione della secrezione gastrica e della contrazione della muscolatura longitudinale, esitando nella formazione di feci secche e dure. La stipsi può essere esacerbata dalla disidratazione, dall’inattività e dalla presenza di comorbilità, come la compressione del midollo spinale. I pazienti devono essere incoraggiati a mantenere un’adeguata idratazione, ad assumere fibre e ad effettuare un esercizio fisico regolare oltre che ad assumere lassativi.

L’utilizzo di un lassativo va programmato sin dall’inizio della terapia con gli oppioidi, con l’obiettivo di ottenere un’evacuazione ogni 1-2 giorni; l’aggiunta di un emolliente per le feci non offre alcun vantaggio. Se la stipsi persiste nonostante le misure profilattiche, va eseguita una valutazione approfondita della causa e della gravità della stitichezza: se l’occlusione intestinale ed il fecaloma sono esclusi, devono essere trattate altre cause di stitichezza (come l’ipercalcemia).

Non esiste alcuna evidenza in letteratura per raccomandare una classe di lassativi rispetto ad un’altra. Farmaci appropriati includono il bisacodile, il polietilenglicole, l’idrossido di magnesio, il lattulosio, il sorbitolo ed il citrato di magnesio. Le supposte vanno evitate in caso di neutropenia o trombocitopenia.

Il metilnaltrexone ed il naloxegol sono antagonisti periferici degli oppioidi approvati per il trattamento della stipsi nei pazienti con mancata risposta ai lassativi convenzionali. I lassativi vanno sospesi prima di iniziare la cura con gli antagonisti periferici degli oppioidi. Questi agenti non devono essere utilizzati in caso si sospetti  ileo postoperatorio o ostruzione intestinale.

Iperalgesia

L’iperalgesia indotta dagli oppioidi (OIH), definita come “la necessità di livelli sempre più elevati di oppioidi per mantenere l’analgesia, dopo una prolungata esposizione ad essi”, è un fenomeno clinico che è stato ben  differenziato, in letteratura,  da quella che è la tolleranza agli oppioidi. La sua rilevanza deve essere studiata ulteriormente per non rischiare di sottovalutare il problema nella pratica clinica.

Nel sospetto di OIH è fondamentale eseguire un esame obbiettivo ed una anamnesi completa. I cambiamenti nella percezione del dolore e l’aumentata richiesta di oppioidi possono essere provocati dalla OIH, dalla tolleranza agli oppioidi e dalla progressione della malattia. Non esiste una raccomandazione standard per la diagnosi ed il trattamento della OIH; un approccio possibile è la riduzione della dose incrementale di oppioide, che potrebbe portare ad un miglioramento della OIH, ma potrebbe risultare psicologicamente provante per i pazienti oncologici che desiderano un trattamento con gli oppioidi. La rotazione dell’oppioide è una strategia utile, soprattutto quando si verifica la tolleranza all’oppioide; il metadone è un oppioide ideale per la rotazione, dato il suo meccanismo di azione come agonista del recettore oppioide e del recettore NMDA. Data la somiglianza tra OIH e dolore neuropatico, è raccomandabile la somministrazione anche di un farmaco aggiuntivo come il pregabalin.

Endocrinopatia da oppiodi

L’endocrinopatia da oppioide (OE) è un fenomeno legato all’effetto degli oppioidi sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e sull’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi nel lungo periodo. Gli oppioidi agiscono sui recettori ipotalamici diminuendo la secrezione dell’ormone GnRH, responsabile del rilascio di gonadotropine ipofisarie. Ciò comporta il ridotto rilascio dell’ormone luteinizzante LH e dell’ormone follicolo-stimolante FSH da parte dell’ipofisi e, conseguentemente, del testosterone e dell’estradiolo da parte delle gonadi. Questi effetti si verificano sia negli uomini che nelle donne. I pazienti possono presentare i sintomi dell’ ipogonadismo, come la diminuzione della libido, la disfunzione erettile, l’amenorrea, la dismenorrea, la galattorrea, la depressione e le vampate di calore.

Non vi è un trattamento specifico per l’OE. Un gruppo di ricercatori ha effettuato uno studio pionieristico durante il quale è stato posizionato un cerotto di testosterone a 23 uomini con carenza di androide oppioide-indotta, per 24 settimane; lo studio ha riportato un miglioramento dei sintomi legati alla carenza di androgeni, della funzione sessuale, dell’umore, della depressione e dei livelli di ematocrito. Non si è verificato alcun cambiamento nell’uso degli oppioidi. Agli uomini ed alle donne con OE si può proporre la terapia ormonale sostitutiva,  dopo un’approfondita discussione col paziente sul rapporto rischio-beneficio della somministrazione. L’uso del testosterone è controindicato negli uomini con tumore alla prostata, così come la terapia sostitutiva con l’estrogeno è controindicata nei pazienti con tumore al seno e con tumore ovarico, e presenta inoltre importanti rischi per la salute.

Cambiamenti immunologici indotti da oppioidi

Gli effetti immunomodulatori degli oppioidi si verificano sia attraverso meccanismi neuroendocrini, sia per effetto diretto dell’oppioide sui recettori presenti nelle cellule del sistema immunitario. Gli oppioidi possono alterare lo sviluppo, la differenziazione e la funzione delle cellule del sistema immunitario, causando immunosoppressione. Oppioidi diversi causano effetti differenti sul sistema immunitario; dagli esperimenti eseguiti sui topi è stato messo in risalto come il metadone è meno immunosoppressivo della morfina, mentre il tramadolo migliora l’attività delle cellule natural-killer. Sono comunque necessarie ulteriori ricerche per determinare il significato clinico dell’immunosoppressione indotta da oppiacei, così come  il potenziale rischio di infezioni che ne consegue.

 

Rotazine dell’oppioide

La rotazione o il cambiamento degli oppioidi può essere necessario quando si verifica una delle seguenti condizioni:

  • Il paziente presenta effetti collaterali non gestibili con i trattamenti base; ad esempio, la neurotossicità indotta da oppioidi (come il mioclono, le allucinazioni, i sogni vividi, l’iperalgesia ed il delirio), necessita quasi sempre della rotazione dell’oppioide.
  • Il controllo del dolore rimane subottimale nonostante la titolazione della dose di oppioidi. Teoricamente l’oppioide dovrebbe essere aumentato fino al massimo della dose tollerata dal paziente prima che si inizi la rotazione, in modo tale da evitare l’abbandono prematuro del farmaco da parte del paziente.
  • La rotazione è necessaria per motivi pratici, come nel caso in cui bisogna cambiare la via di somministrazione (ad es, da endovenosa ad orale per preparare il paziente alla sospensione, oppure da orale a transdermica a causa di una grave odinofagia); nel caso in cui vi sia la necessità di minimizzare la tossicità per l’insorgenza di insufficienza renale/epatica (ad es, da morfina a fentanyl o a metadone); nel caso in cui i costi non siano supportabili (ad es, da ossicodone a lungo effetto terapeutico al metadone).

La scelta di uno specifico oppioide dipende dalla ragione della rotazione. Tutti gli oppioidi forti hanno profili ed effetti collaterali simili a dosi equianalgesiche. A causa della mancanza di predittori specifici per la scelta dell’oppioide, sono necessari degli studi empirici per poter identificare l’oppioide ideale a seconda della situazione. Se la ragione della rotazione è la neurotossicità, non è importante quale oppioide si scelga, purché sia un agente diverso. Prima della scelta finale è importante considerare: la preferenza del paziente, la storia dell’utilizzo degli oppioidi, la via di somministrazione ed il costo.

Uno studio sulla rotazione dell’oppioide, effettuato nell’ambito dell’assistenza palliativa ambulatoriale, ha rivelato che circa un terzo di 385 pazienti ha avuto necessità della rotazione dell’oppioide, soprattutto per il mancato controllo del dolore (83%) e  per la neurotossicità indotta da oppioidi (12%), con un miglioramento medio del dolore di due punti su dieci (65%) (la minima differenza clinicamente significativa è di un punto).

Ostacoli legati all’uso degli oppioidi

L’opposizione del paziente all’utilizzo appropriato degli oppioidi nel trattamento del dolore da cancro può essere dovuta all’insorgenza di malintesi o alla scarsa/erronea conoscenza degli oppioidi da parte dei care-givers, dei pazienti e della società. Un gruppo di ricercatori ha esaminato 93 pazienti neoplastici trattati in ambiente universitario in Australia, con lo scopo di comprende i fattori di opposizione all’utilizzo degli oppioidi. Un terzo dei pazienti ha riportato elevati livelli di dolore che hanno influenzato negativamente le attività quotidiane, l’umore, il sonno ed il piacere di vivere. Alte percentuali di pazienti si sono mostrati preoccupati riguardo il rischio di dipendenza (76%) o gli effetti collaterali (67%). I pazienti si sono mostrati preoccupati riguardo alla possibilità che il dolore rappresentasse la progressione della malattia (71%), riguardo al fatto che potessero disturbare il medico (49%) o che non fossero considerati “buoni pazienti” (46%). E’ stato evidenziato che i pazienti con dolore più severo erano quelli con maggiori probabilità di esprimere preoccupazioni riguardo gli effetti collaterali degli oppioidi, ed erano meno propensi all’utilizzo di analgesici non convenzionali per il controllo del dolore. I risultati ottenuti sono stati simili a quelli di uno studio eseguito dieci anni prima su pazienti americani.

L’opposizione alla prescrizione degli oppioidi da parte dei medici viaggia parallela agli ostacoli posti dai pazienti. Sia i medici che altri operatori sanitari sono convinti che gli oppioidi creino dipendenza, e questo ne limita la prescrizione. Vi è inoltre molta scarsa conoscenza della materia, che porta alla somministrazione inadeguata dei farmaci e all’incapacità di trattare gli effetti collaterali.

Altri ostacoli sono rappresentati dai costi legati all’abuso e all’uso scorretto degli oppioidi, stimati in decine di miliardi di dollari, e che includono un’elevata percentuale di mortalità. Di conseguenza molti stati hanno sviluppato dei programmi di monitoraggio della prescrizione dei farmaci, e la FDA richiede il REMS (programma di limitazione dei rischi) per alcuni oppioidi (come i prodotti fentanilici ad azione rapida), ma questo potrebbe essere un ostacolo ulteriore alla prescrizione degli oppioidi. Altri ostacoli sono rappresentati dagli scarsi o limitati rimborsi  che si ottengono per questi farmaci.

Malattia del fegato

Il fegato svolge un ruolo importante nel metabolismo e nella farmacocinetica degli oppioidi e della maggior parte dei farmaci, poiché produce gli enzimi coinvolti in due importanti forme di metabolismo: metabolismo di fase 1 (reazioni di modificazone, CYP) e metabolismo di fase 2 (reazioni di coniugazione, glicuronidazione). Il metadone e il fentanyl non vengono influenzati dalle epatopatie, pertanto rappresentano i farmaci di prima scelta nei pazienti con insufficienza epatica. La morfina, l’ossimorfone e l’idromorfone subiscono esclusivamente il processo di glucuronidazione, mentre CYP2D6 metabolizza la codeina, l’idrocodone e l’ossicodone; il CYP3A4 ed il CYP2D6 metabolizzano il metadone, il CYP3A4 metabolizza il fentanyl. La disfunzione epatica compromette sia la funzione degli enzimi del CYP che i processi di glucuronidazione. Le informazioni riguardo la prescrizione degli oppioidi raccomandano cautela nei pazienti con insufficienza epatica.

Nella cirrosi l’emivita e le concentrazioni di picco della morfina sono aumentate. Le epatopatie da moderate a severe aumentano i livelli di picco e “l’area sotto la curva” (AUC), sia per l’ossicodone che per il suo principale metabolita, il norossicodone; anche le concentrazioni plasmatiche e l’AUC di un altro metabolita attivo, l’ossimorfone, diminuiscono rispettivamente del 30% e del 40%.

Sebbene l’ossimorfone stesso non subisca il metabolismo mediato dal CYP, una parte della dose di ossicodone viene metabolizzata in ossimorfone da CYP2D6. La mancata conversione dell’ossicodone in ossimorfone può causare l’accumulo di ossicodone e norossicodone, con un aumento associato di eventi avversi. Le epatopatie, inducendo un’insufficienza epatica, determinano un aumento della biodisponibilità dell’ossimorfone.

Insufficienza renale

L’insufficienza renale ha effetti negativi sull’escrezione della morfina, dell’ossicodone, dell’idromorfone, dell’ossimorfone e dell’idrocodone. Il metadone e il fentanyl sono farmaci sicuri nei pazienti con insufficienza renale, anche se ci sono prove che il metabolismo epatico del fentanyl è influenzato dall’uremia.

Quando i pazienti con insufficienza renale assumono idromorfone e morfina, i metaboliti di entrambi si accumulano, con l’aumentato rischio di effetti collaterali neuro-eccitatori. La morfina, che ha un rischio di accumulo elevato, può essere impiegata nei pazienti con insufficienza renale lieve, ma necessita di dosaggi frequenti o di una dose giornaliera minore, per fornire un beneficio adeguato nei limiti della sicurezza. Nei pazienti con insufficienza renale cronica al III e IV stadio (tasso di filtrazione glomerulare<59 cc / min), la morfina non dovrebbe essere somministrata.

Vi sono dati di letteratura controversi riguardo la somministrazione sicura dell’idromorfone nei pazienti con insufficienza renale. Uno studio suggerisce che gli effetti collaterali aumentano quando l’idromorfone viene somministrato per infusione continua in pazienti con insufficienza renale, mentre altri studi confermano la somministrazione sicura del farmaco anche in questi pazienti. Anche se la ridotta funzionalità renale influenza maggiormente il metabolismo dell’ossicodone che della morfina, non vi è un livello critico di accumulo di un suo metabolita attivo in grado di produrre effetti collaterali importanti.

Oppioidi e dipendenza

Negli Stati Uniti il numero delle prescrizioni di oppioidi ed il numero dei decessi legati agli analgesici è quadruplicato tra il 1999 e il 2013. Si è stimato che solo nel 2013 due milioni di americani erano dipendenti da oppioidi o ne avevano abusato, con 22,7 morti correlate ad un sovradosaggio. Anche se la maggior parte dei pazienti affetti da tumore utilizza gli oppioidi in modo sicuro, uno studio ha stimato che fino all’8% dei pazienti neoplastici potrebbero essere dipendenti dagli oppioidi. È importante che i medici che si occupano della gestione del dolore nei pazienti oncologici eseguano un attento monitoraggio ed adottino dei regimi di prescrizione sicura degli oppioidi.

La maggior parte dei pazienti inizia la terapia con gli oppioidi dopo un evento acuto, come può essere l’aumento esagerato del dolore legato alla progressione della neoplasia. Talvolta il trattamento del cancro e gli effetti che conseguono portano ad un aumento dell’uso di oppioidi, pertanto tutti i pazienti che assumono oppioidi necessitano di una valutazione accurata  del rischio di abuso o di dipendenza.

La dipendenza è definita come l’uso continuo e compulsivo di un farmaco, nonostante i danni che ne conseguono. Molte condizioni possono essere erroneamente identificate come dipendenza, per cui è importante che i medici siano in grado di distinguerle. Queste condizioni includono:

  • Comportamento esagerato: una condotta del paziente che non rientra nei limiti del piano di trattamento concordato e che si instaura il più presto possibile nella relazione medico-paziente.
  • Coperta chimica: l’uso di oppioidi, inappropriato ed eccessivo, per far fronte ad un disagio emotivo.
  • Diversione: il farmaco prescritto passa dal suo destinatario ad un altro individuo.
  • Uso improprio: uso inappropriato di un farmaco, in modo deliberato o non intenzionale.
  • Dipendenza fisica: condizione in cui l’arresto brusco dell’uso di un farmaco provoca sintomi da astinenza.
  • Pseudo-dipendenza: condizione caratterizzata da comportamenti che mimano la dipendenza, come l’accumulo dei farmaci, ma che sono guidati da un desiderio di sollievo dal dolore; di solito indica che il dolore è sottostimato o che il paziente abbia paura che il dolore non verrà trattato in futuro.
  • Auto-medicazione: uso di un farmaco senza consultare un professionista sanitario, solitamente per alleviare la sensazione di stress emotivo o disturbi come la depressione e l’ansia.
  • Abuso di sostanze: uso di sostanze secondo uno schema inadatto che porta all’insorgenza di importanti disturbi.
  • Tolleranza: fenomeno in cui l’analgesia indotta da un farmaco diminuisce man mano che aumenta l’adattamento ad un determinato dosaggio, che implica la necessità di ricorrere ad un aumento della dose per raggiungere lo stesso effetto analgesico.

I comportamenti esagerati, espressi di seguito, possono essere un segno di dipendenza o abuso, pertanto è necessaria una valutazione approfondita del caso per effettuare la diagnosi:

  • Paziente aggressivo che si lamenta della necessità di ulteriori farmaci.
  • Assunzione di farmaci durante i periodi in cui i sintomi sono ridotti.
  • Acquisizione di farmaci simili da altre fonti mediche.
  • Richieste di farmaci specifici.
  • Paziente che riferisce effetti psichici non previsti dal medico.
  • Segni di opposizione alla variazione della terapia, accompagnati da manifestazioni d’ansia correlata alla paura che si ripresentino i sintomi più gravi.
  • Paziente che rifiuta il colloquio con uno psicologo o con un professionista di salute mentale.
  • L’uso non autorizzato del farmaco per trattare un altro sintomo o l’uso del farmaco per un sintomo minore (ad esempio l’uso di fentanyl per il mal di testa).
  • Escalation della dose non autorizzata o mancata aderenza alla terapia in una o due occasioni.
  • Multiple allergie a molteplici oppioidi, non confermate dal medico.

Tabella 6. Strumenti di mitigazione del rischio per la valutazione dell’abuso di oppioidi a

Strumento Descrizione Commenti
Misura di abuso di oppioidi (COMM) Strumento di autovalutazione da 17 elementi per i pazienti Identifica i comportamenti aberranti; Per coloro che soffrono di dolore cronico che già usano gli oppioidi.
Diagnosi, Intractability, Rischio, Efficacia (DIRE) Strumento a 8 posizioni Determina il rischio di uso di oppioidi a lungo termine in quelli con dolore cronico;Valuta l’efficacia del regime.
Strumento per il rischio di oppioidi (ORT) Strumento a 5 elementi Prevede comportamenti aberranti o drogati.
Questionario di uso di droga prescrittiva (Self-Report) (PDUQp) Strumento di autovalutazione da 31 tag Valuta e prevede l’uso oppioide in pazienti con dolore cronico.
Questionario del farmaco di dolore (PMQ) Strumento a 26 elementi Valuta il rischio di abuso di oppiacei in quelli con dolore cronico.
Strumento di screening per il potenziale di abuso di sostanze (SISAP) Strumento a 5 elementi Valuta coloro che hanno una storia di abuso di sostanze e il rischio di abuso di oppiacei;Utilizzato nell’impostazione dell’assistenza primaria.
Valutazione Screener e Opioid per pazienti con dolore (SOAPP) versione 1.0 Autovalutazione da 24 elementi Valuta il rischio di terapia di oppioidi a lungo termine in quelli con dolore cronico.
Valutazione di Screener e Opioid per i pazienti con dolore modificato (SOAPP-R) Autovalutazione da 24 elementi Valuta quanti già assumono oppioidi, o quelli che devono iniziare (prima dell’inizio della terapia).

A Adapted from DiScala SL, Lesé MD: Dolore cronico. In Murphy JE, Lee MW, eds .: Programma di autovalutazione della farmacoterapia. Libro 2: CNS / Pharmacy Practice. Lenexa, Kan: American College of Clinical Pharmacy, 2015, p.102.

I fattori di rischio per l’abuso di oppioidi includono il fumo, i disturbi psichiatrici, storia di abuso sessuale infantile e storia personale o familiare di abuso di sostanze. Gli strumenti di screening aiutano nella valutazione dei rischi; i più comuni sono lo strumento di rischio per gli oppiacei (ORT), lo strumento per la valutazione degli oppioidi nei pazienti con dolore, versione rivisitata (SOAPP-R) e lo strumento di screening per il potenziale abuso di sostanze (SISAP). La scelta di quale strumento utilizzare dipende dal contesto, ad esempio l’ORT è uno strumento utile e rapido da somministrare.

La valutazione del rischio aiuta ad impostare la terapia, che può essere più o meno complessa. Una terapia complessa con farmaci oppioidi implica che si effettuino visite mediche frequenti, una limitazione delle pillole per ogni prescrizione, l’invio del paziente ad altri controlli specialistici e l’esecuzione dei test sulle urine per la ricerca di sostanze stupefacenti. E’ importante accordarsi con il paziente riguardo le aspettative, bisogna educarlo sulla modalità di conservazione e smaltimento dei farmaci, e vanno delineati i comportamenti ritenuti accettabili ed inaccettabili. Ai pazienti va insegnato che devono proteggere i loro farmaci “come se fossero soldi”, evitandone il furto. Le linee guida assunte dallo stato di appartenenza riguardo l’utilizzo degli oppioidi, il monitoraggio continuo della prescrizione da parte degli enti statali e la compartecipazione dei farmacisti sono tutte condizioni che possono ridurre il rischio potenziale dell’insorgenza di un comportamento sbagliato di dipendenza.

I test random per la ricerca di stupefacenti nell’urina vengono utilizzati per i pazienti con una risposta inadeguata alla terapia con oppioidi e per quelli che ricevono gli oppioidi a lungo termine. Un test delle urine che dimostri l’assenza di oppioidi prescritti suggerisce o che i farmaci vengano ceduti a qualcun altro o che vengano conservati, anziché assunti; altrettanto utile è il test delle urine che rivela l’uso contemporaneo di altri farmaci non prescritti o di sostanze illecite. Poiché sono disponibili diversi tipi di test delle urine per la ricerca di stupefacenti, i medici dovrebbero informarsi a riguardo, soprattutto sulla modalità di interpretazione del test. Alcuni medici utilizzano diversamente questi test, richiedendoli all’inizio della terapia, episodicamente o al momento del passaggio ad una terapia con oppioidi a lungo termine. I test di valutazione del rischio aiutano a determinare la frequenza con la quale andrebbero somministrati i test delle urine.

La “deterrenza farmacologica” è emersa come un’altra possibilità utile per evitare l’uso scorretto e l’abuso degli oppioidi, con lo scopo di rendere difficile l’ottenimento degli effetti euforici legati all’uso di questi farmaci. La creazione di ostacoli volti ad aumentare la biodisponibilità degli oppioidi è un metodo di dissuasione farmacologica; una possibilità è rappresentata dall’aggiunta alla formulazione di un antagonista degli oppioidi o dall’aggiunta di niacina, che induce un cattivo sapore in bocca in seguito all’assunzione di troppe pillole. L’incorporazione dell’oppioide in una matrice che non ne permette l’estrazione mediante schiacciamento o mediante estrazione chimica è un altro deterrente farmacologico.

Gabapentin e Pregabalin

Il gabapentin ed il pregabalin hanno una struttura chimica correlata all’inibitore del neurotrasmettitore acido gamma-aminobutirrico (GABA), ma non hanno alcun effetto sul legame del GABA al suo recettore, poiché si legano alla subunità alfa2delta-1 dei canali del calcio voltaggio-dipendenti, determinando una riduzione dell’eccitabilità nei neuroni sensoriali associati alla percezione del dolore. Questi farmaci sono stati ampiamente studiati sia per il trattamento delle sindromi da dolore neuropatico  sia come possibili agenti aggiuntivi agli oppioidi (Per ulteriori informazioni, fare riferimento all’articolo originale).

Si tratta di farmaci in grado di causare sedazione, vertigini, edema periferico, nausea, atassia e secchezza orale. L’aumento graduale del gabapentin fino ad un massimo di 3.600 mg al giorno, e quello del pregabalin fino a 300 mg al giorno, può aiutare a limitare la sedazione e le vertigini dose-dipendenti; inoltre, le dosi iniziali di gabapentin possono essere somministrate al momento di andare a dormire, per aiutare i pazienti a tollerare l’effetto sedativo. Le dosi di entrambi gli agenti devono essere accuratamente regolate nei pazienti che presentano insufficienza renale.

Venlafaxina e Duloxetina

I farmaci antidepressivi venlafaxina e duloxetina hanno dimostrato una certa efficacia nel trattamento del dolore neuropatico. Sono entrambi inibitori della ricaptazione di serotonina e della noradrenalina (SNRIs), originariamente approvati per il trattamento della depressione, ma risultano off-label per il trattamento della neuropatia periferica indotta dalla chemioterapia (CIPN). Sia la serotonina che la noradrenalina hanno un ruolo importante nell’analgesia.

Il dosaggio comune per la duloxetina varia da 30 a 60 mg al giorno; gli effetti collaterali includono la nausea, la cefalea, l’astenia, la bocca secca e la stitichezza. La duloxetina va evitata nei pazienti con insufficienza epatica e grave compromissione renale; porta inoltre ad un aumento del rischio di sanguinamento.

La venlafaxina inibisce il reuptake della serotonina quando viene somministrata a basse dosi, mentre inibisce il reuptake della norepinefrina quando somministrata ad alte dosi; potrebbero essere necessarie dosi ancora più elevate per il trattamento del CIPN. La venlafaxina può essere somministrata ad una dose iniziale di 37,5 mg, con una dose massima giornaliera di 225 mg. Gli effetti collaterali includono la nausea, il vomito, il mal di testa, la sonnolenza e, a dosi maggiori, l’ipertensione. Questi effetti diminuiscono con l’uso delle formulazioni a lunga durata. La venlafaxina va somministrata con cautela nei pazienti con disturbo bipolare o con episodi di crisi epilettiche, e va attentamente regolato nei pazienti con insufficienza renale o epatica. Se si decide di interrompere il trattamento con venlafaxina, il farmaco va scalato in modo lentamente progressivo, per ridurre al minimo i sintomi da sospensione. 

Antidepressivi triciclici (TCAs)

Gli TCAs quali l’amitriptilina, la desipramina e la nortriptilina, vengono utilizzati per trattare molte sindromi da dolore neuropatico. Questi farmaci potenziano i sistemi inibitori del dolore bloccando il reuptake della serotonina e della noradrenalina. Hanno effetti anticolinergici, antistaminici e antiadrenergici che sono responsabili degli effetti collaterali, quali bocca secca, sonnolenza, aumento di peso ed ipotensione ortostatica. Le interazioni farmacologiche sono importanti e rappresentano un motivo di preoccupazione, in particolar modo le interazioni con farmaci anticolinergici, farmaci psicoattivi, antiaritmici di classe IC e gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs). A causa dei numerosi effetti collaterali e delle molteplici interazioni farmacologiche, gli TCAs vengono utilizzati con cautela nei pazienti anziani, nei pazienti epilettici e nei pazienti con malattia cardiaca preesistente.

I corticosteroidi

Gli studi che dimostrino l’efficacia dei corticosteroidi nel trattamento del dolore da cancro sono piuttosto carenti di dati. Una revisione sistematica della letteratura ha individuato quattro studi randomizzati e controllati ed ha concluso che, dall’analisi di questi, risulta una scarsa evidenza riguardo la moderata attività dei corticosteroidi nel trattamento del dolore da cancro. Un ulteriore piccolo studio, ben progettato, non ha mostrato alcun beneficio nel trattamento del dolore con l’aggiunta di corticosteroidi agli oppioidi per un periodo limitato di 7 giorni.

Nonostante la mancanza di prove evidenti, i corticosteroidi sono utilizzati spesso nell’ambiente medico. I corticosteroidi (desametasone, metilprednisolone e prednisone) possono essere utilizzati come analgesici adiuvanti per il dolore legato ai tumori delle ossa, nella neuropatia e nell’ostruzione intestinale maligna. I meccanismi di azione per attuare l’analgesia includono la diminuzione dell’infiammazione, la riduzione dell’edema peritumorale e la modulazione della plasticità e dell’attività neurale.

Sebbene non esista una dose stabilita di corticosteroide in questo contesto, le raccomandazioni vanno da un protocollo terapeutico a bassa dose, come il desametasone da 1 o 2 mg o il prednisone da 5 a 10 mg una o due volte al giorno, ad un protocollo a più alte dosi, come il desametasone 10 mg due volte al giorno Uno studio randomizzato ha dimostrato che il desametasone (8 mg al giorno per 5 giorni a partire dalla prima seduta di radioterapia) è in grado di ridurre l’incidenza di dolore infiammatorio rispetto al placebo (per ulteriori informazioni, fare riferimento all’articolo originale). Gli effetti collaterali immediati includono l’iperglicemia, l’insonnia, l’immunosoppressione e i disturbi psichici. Gli effetti collaterali gravi a lungo termine sono rappresentati dalla miopatia, dall’insorgenza di ulcere peptiche, dall’osteoporosi e dalla sindrome di Cushing; questo incoraggia l’uso a breve termine dei corticosteroidi. Se assunti per più di 3 settimane, i corticosteroidi determinano un miglioramento del dolore;.se il trattamento viene continuato per un tempo molto più lungo è bene considerare la profilassi anti-infettiva. Il desametasone è da preferire perché ha minorei effetti mineralcorticoidi e quindi minore ritenzione idrica; presenta, tuttavia, delle interazioni farmacologiche legate al citocromo P450.

 

Bisfosfonati e Denosumab

I bifosfonati sono una classe di farmaci in grado di inibire il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti, diminuendo il dolore dovuto ai tumori con metastasi ossee. Il pamidronato e l’acido zoledronico diminuiscono il dolore osseo legato al cancro, diminuiscono l’uso degli analgesici e migliorano la qualità della vita di questi pazienti. Le linee guida stipulate dalla Società Americana di Oncologia Clinica (ASCO) per l’uso di questi agenti farmacologici nei pazienti con tumore della mammella e mieloma, specificano che non devono essere utilizzati in monoterapia, ma come parte integrante di un regime di trattamento che include sia gli analgesici che altri interventi non farmacologici. I bisfosfonati possono causare una reazione di fase acuta caratterizzata da febbre, sintomi influenzali, artralgia e mialgia, che possono durare fino a 3 giorni dopo la somministrazione. Altri effetti collaterali includono la nefrotossicità, gli squilibri idro-elettrolitici e l’osteonecrosi della mascella. Le dosi vanno regolate accuratamente nei pazienti con disfunzione renale.

Il denosumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce l’attivatore del recettore del ligando beta del fattore nucleare kappa (RANKL). esso previene l’attivazione del precursore degli osteoclasti e viene utilizzato principalmente nel trattamento delle metastasi ossee. Una revisione di sei studi che hanno messo a confronto l’attività dell’acido zoledronico con il denosumab, ha dimostrato che il denosumab ritarda il peggioramento del dolore osseo (rischio relativo 0.84; intervallo di confidenza del 95%; 0.77-0,.91).

Denosumab va evitato nei pazienti affetti da mieloma, perché un’analisi di sottogruppi eseguita in uno studio ha riscontrato una maggiore mortalità in questa popolazione di pazienti. Rispetto all’acido zoledronico, il denosumab ha effetti collaterali simili, con minore nefrotossicità e  aumento dell’ipocalcemia. Non vi è alcuna correzione da attuare nei pazienti con disfunzione renale, tuttavia, i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 mL / min hanno un rischio maggiore di sviluppare ipocalcemia. Il denosumab può essere più conveniente rispetto all’acido zoledronico perché va somministrato mediante un’iniezione sottocutanea anziché in infusione endovenosa, ed è decisamente meno costoso.

Ketamina

La ketamina è un anestetico generale dissociabile approvato dalla FDA, che è stato usato off-label in dosi subanestetiche per curare il dolore da cancro resistente agli oppioidi. Uno studio Cochrane del 2012 riguardo la ketamina usata come adiuvante agli oppioidi per il trattamento del dolore da cancro ha concluso che non esistono prove sufficienti per valutare la sua efficacia in questo contesto. La mancanza della dimostrazione evidente dei benefici clinici, gli effetti collaterali significativi e le interazioni farmacologiche legate al CYP3A4 ne limitano l’utilizzo nel trattamento del dolore da cancro. La ketamina è un antagonista del recettore NMDA che, a basse dosi, è in grado di indurre analgesia, di modulare la sensibilizzazione centrale e di evitare la tolleranza agli oppioidi. Tuttavia un trial randomizzato che ha confrontato l’effetto del placebo e della ketamina somministrati per via sottocutanea nei pazienti con dolore cronico da cancro incontrollato, non ha mostrato un netto beneficio clinico allorquando la ketamina è stata aggiunta al regime degli oppioidi già in atto in questi pazienti. Gli effetti collaterali del farmaco includono l’ipertensione, la tachicardia, effetti psicoticomimetici, l’aumento della pressione intracranica ed intraoculare, la sedazione, il delirio e la compromissione della funzionalità vescicale.

 

Altri approcci per il controllo del dolore

Procedure per la gestione del dolore

Sebbene la terapia farmacologica, che utilizza le linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), è in grado di gestire efficacemente la maggior parte dei dolori da cancro, il 10-20% dei pazienti con questo tipo di dolore è refrattario alle cure o presenta effetti collaterali esagerati. Per questi pazienti è stato proposto un approccio differente per il trattamento del dolore, inteso come quarto gradino della scala del sollievo del dolore della OMS. Alcuni di questi approcci differenti e le prove del loro reale beneficio sono discussi di seguito.

 

Blocchi nervosi

Il blocco del plesso celiaco, utilizzato principalmente per i pazienti con dolore addominale superiore legato al tumore del pancreas, è il blocco neurolettico dell’asse simpatico più comunemente utilizzato, seguito dal blocco del plesso ipogastrico superiore e dal blocco del ganglio impari di Walther, per i pazienti con dolore addominale o pelvico inferiore. Tradizionalmente il blocco del sistema nervoso autonomo veniva riservato ai pazienti con risposta inadeguata agli oppioidi orali, ma alcuni ricercatori hanno suggerito che tale intervento – che è associato alla riduzione del dolore, ad un consumo ridotto di oppiacei, ad un miglioramento delle prestazioni, e che presenta poche complicanze –  può essere considerato un approccio di prima linea. Per i pazienti con dolore loco-regionale, il blocco del nervo periferico mediante infusione di un anestetico locale è in grado di ottenere un buon controllo del dolore locale. Questo approccio può essere applicato a qualsiasi nervo periferico, compresi il femorale, l’ischiatico, il paravertebrale, il plesso brachiale ed i nervi pleurici.

 

Soministrazione di analgesici per via neuro-assiale

Nei pazienti in cui il dolore persiste nonostante le alte dosi di oppioidi e di altri analgesici, o nei pazienti con effetti collaterali intollerabili – come il delirio, la sedazione o la nausea – si può considerare una via di somministrazione alternativa. Rispetto alla somministrazione endovenosa di oppiacei, la somministrazione per via epidurale ed intratecale è rispettivamente 10 e 100 volte più potente. Tali vie di somministrazione consentono di iniettare dosi elevate di analgesici con assorbimento sistemico ridotto e meno effetti collaterali.

Da uno studio random nel quale i pazienti hanno ricevuto, in modo casuale, o la somministrazione di farmaci analgesici mediante una pompa di infusione intratecale o la somministrazione di analgesici da parte di personale dedicato, è emerso che i pazienti che hanno ricevuto l’analgesico attraverso la pompa intratecale hanno avuto meno dolore, meno tossicità e una sopravvivenza più lunga valutata a 6 mesi. Sebbene il tasso di sopravvivenza non è emerso da nessun altro studio, la pompa intratecale può essere un’opzione da considerare per pazienti altamente selezionati, con dolore refrattario e un’aspettativa di vita superiore a 3 mesi. Si consideri comunque che le pompe intratecali possono limitare gli accessi presso case di cura e ospizi, a causa di particolari esigenze di manutenzione e problemi di costo, ed inoltre non trattano in modo efficace il dolore correlato ai disturbi psicologici. Per i pazienti con aspettative di vita più brevi, la collocazione di un catetere epidurale può essere una tecnica alternativa sicura ed efficace.

cordotomia

Cordotomia è una tecnica utilizzata sempre con minor frequenza, ed è da riservare ai casi di dolore refrattario ad altri tipi di approcci. È più efficace nel trattamento del dolore somatico unilaterale che parte dal tronco e si estende alle estremità inferiori. La letteratura disponibile a riguardo evidenzia un alto tasso di efficacia, con riduzione del dolore dal 60% all’80% immediatamente dopo la procedura, e scendendo al 50% a 12 mesi di distanza. La cordotomia va riservata ai pazienti con aspettativa di vita inferiore ai 2 anni, oltre che con dolore refrattario ad altri approcci; può essere effettuata anche per via percutanea.

Per i pazienti con sindrome da dolore loco-regionale o dolore refrattario anche alle dosi elevate dei farmaci sistemici, l’oncologo può consultarsi con un medico specialista del dolore o un neurochirurgo per considerare l’eventualità di un approccio interventistico per il controllo del dolore.

Utilizzo del team di cure palliative

Le cure palliative si occupano di gestire e trattare il dolore ed altri sintomi non dolorosi; sono erogate da un ambiente sanitario altamente specializzato e sono rivolte a tutte le persone affette da malattie gravi con l’obiettivo di migliorare la qualità di vita, sia loro che dei famigliari. Gli esperti di cure palliative lavorano in team interdisciplinari che includono medici, infermieri, specialisti della salute mentale, assistenti sociali, personale religioso e talvolta anche farmacisti e dietisti. Per i pazienti con dolore refrattario, con sintomi preminenti non legati al dolore, con forte sofferenza psicologica, può essere appropriato l’invio presso un centro di cure palliative, se disponibile. Molti team di assistenza palliativa ora preferiscono definirsi team di cure di supporto,perché questo termine sembra meglio accettato dai pazienti e dalle loro famiglie.

Gli esperti di cure palliative possono anche aiutare a gestire i pazienti con molteplici comorbilità, coloro che richiedono elevate dose di oppioidi e quelli che presentano una pregressa storia di abuso di sostanze e di dinamiche psicosociali complesse, che possono rendere difficile la gestione del dolore e l’aderenza ai farmaci raccomandati. La maggior parte degli esperti di cure palliative ha esperienza riguardo l’utilizzo del metadone come farmaco antidolorifico.

Il ruolo delle cure palliative come parte integrante della cura del cancro è stato ben valutato; numerosi studi dimostrano che la rapida integrazione delle cure palliative speciali nell’approccio al cancro riduce il peso dei sintomi e migliora la qualità della vita sia per i pazienti che per le famiglie, e può aumentare l’aspettativa di vita (per ulteriori informazioni, fare riferimento all’articolo originale).

“External-beam” radioterapia (radioterapia con fascio esterno)

La radioterapia palliativa rappresenta una modalità di trattamento efficace per il dolore da cancro avanzato. Il dolore connesso con metastasi ossee, lesioni cutanee e lesioni tumorali isolate può essere alleviato da un breve ciclo di radioterapia.

Per il trattamento delle metastasi ossee l’irradiazione prevede 8 Gy in singola frazione, 20 Gy suddivisi in cinque frazioni, 24 Gy in sei frazioni oppure 30 Gy in dieci frazioni. Uno studio Cochrane su 11 studi randomizzati composti da 3.435 pazienti ha dimostrato che l’irradiazione in monofrazione per il trattamento del dolore osseo paragonata con la radioterapia multifrazionata ottiene dei risultati quasi del tutto sovrapponibili, ovvero una percentuale di risposta globale del 60% vs 59% ed una risposta completa del 34% vs 32%; tuttavia, i pazienti che sono stati sottoposto a radioterapia in monofrazione hanno un tasso di ri-trattamento più alto (22% vs 7%) e un tasso più alto di fratture patologicche (3% contro 1,6%). Questa conclusione è in linea con la letteratura. Nel “Dutch Bone Metastasis Study”, il tempo medio iniziale necessario per il sollievo dal dolore è stato di 3 settimane; il picco di efficacia è stato raggiunto in 4 – 6 settimane e la durata media della risposta è stata di circa 30 settimane. La radioterapia in monofrazione presenta diversi vantaggi: maggiore convenienza, costo inferiore e minore insorgenza di breakthrough pain associato alle manovre di mobilizzazione del paziente per il posizionamento sul tavolo di trattamento.

La re-irradiazione può essere presa i considerazione per pazienti selezionati che non hanno ottenuto alcun beneficio o comunque un beneficio minimo dopo il primo ciclo di radioterapia, oppure per colore che dopo una buona risposta iniziale vanno incontro ad un incremento del dolore. Il nuovo ciclo va effettuato almeno 4 settimane dopo il primo trattamento radioterapico. Una revisione sistematica di 15 studi di letteratura ha esaminato l’efficacia della re-irradiazione nei pazienti con metastasi ossee, concludendo che tale trattamento è in grado di ottenere una percentuale di risposta completa nel 20% dei casi ed un tasso di risposta parziale nel 50%. La re-irradiazione solitamente è ben tollerata; effetti collaterali gravi come la compressione del midollo spinale e la frattura patologica sono infrequenti (<3%). In un trial randomizzato controllato è stata confrontata l’irradiazione in monofrazione (8 Gy) con l’irradiazione mediante frazionamento multiplo della dose (20 Gy sopra 5 giorni), ed è stato riscontrato che le due procedure presentano tassi di risposta simili a 2 mesi (28% vs 32%; P = 0.02).

Un potenziale effetto collaterale della radioterapia palliativa per il dolore da metastasi ossee è rappresentato dall’aumento temporaneo della soglia del dolore, cioè l’insorgenza di un picco doloroso. I picchi dolorosi si verificano in circa il 40% dei pazienti e rappresentano un’ulteriore motivo di sofferenza. Uno studio presente in letteratura nel quale a 298 pazienti che dovevano essere sottoposti ad una singola dose di irradiazioni da 8 Gy, è stato assegnato in modo casuale il trattamento aggiuntivo con placebo o con desametasone 8 mg nei giorni 0-4. E’ stato riscontrato che i pazienti che avevano ottenuto desametasone presentavano minori episodi di picchi dolorifici (26% Vs 35%; P = 0.05); in due pazienti del gruppo del desametasone è stata osservata l’insorgenza di grave iperglicemia. Considerati i risultati, lo studio in questione si dimostra a favore dell’uso del desametasone.

I radionuclidi

Per i pazienti sintomatici che presentano molteplici metastasi ossee può essere considerato il trattamento palliativo con radionuclidi, come lo stronzio cloruro (89Sr) o il samario (153Sm), che sono beta-emittenti. Due studi randomizzati a doppio cieco supportano la superiorità del 153Sm rispetto al placebo nella gestione del controllo del dolore e nella riduzione dell’utilizzo di analgesici. La risposta complessiva varia tra il 30% e l’80%, con l’inizio della sensazione di sollievo dal dolore che compare entro la prima settimana; alcuni pazienti riportano un beneficio di lunga durata (fino a 18 mesi). Le più comuni tossicità associate sono rappresentate dai picchi dolorifici e dalla citopenia. Il picco dolorifico si verifica tipicamente nel 10% dei pazienti nelle prime 24-48 ore dalla somministrazione e può essere trattato con corticosteroidi o con oppioidi; la leucopenia e la trombocitopenia sono state osservate soprattutto intorno alla quarta settimana post-trattamento e un iniziale recupero intorno all’ottava settimana. Le controindicazioni alla terapia con radionuclidi includono un basso risultato ottenuto dalla scala di valutazione delle performance del paziente (Karnofsky <50%) e una breve aspettativa di vita (<3 mesi).

Il Radio Ra 223-dicloruro (223Ra-dicloruro), un alfa-emittente, è stato approvato per l’utilizzo nei pazienti affetti da tumore alla prostata resistente all’ormonoterapia specifica. Un trial randomizzato di terza fase ha confrontato il 223Ra-dicloruro con placebo in un rapporto di 2:1; tra i 921 pazienti sintomatici considerati, quelli che hanno ricevuto 223Ra-dicloruro hanno presentato il primo evento scheletrico sintomatico dopo un tempo più lungo rispetto al gruppo che aveva ricevuto placebo (15,6 mesi vs 9,8 mesi, P <0,0001), nonché un tasso più alto di sopravvivenza complessiva (14.9 mesi vs 11.3 mesi; P<.001).

Medicina fisica e riabilitazione

I pazienti con dolore da cancro spesso vanno incontro a perdita di forza muscolare, ridotta mobilità ed esitano in uno stato funzionale secondario alla causa del loro dolore (ad esempio le metastasi vertebrali, il dolore incidente ed il dolore cronico non maligno); sia il dolore che lo stato funzionale ridotto possono migliorare con la fisioterapia, con lo stretching e gli esercizi per il recupero della forza muscolare, e con l’utilizzo di dispositivi ausiliari. Il paziente può beneficiare di un fisiatra (un medico specializzato in medicina riabilitativa) per avere un piano di lavoro completo. Inoltre alcuni fisiatri effettuano interventi di medicina pratica per il sollievo dal dolore.

 

Terapia complementare

I pazienti oncologici fanno frequente utilizzo di medicinali e cure alternative o complementari (CAM). Uno dei vantaggi dei CAM è il sollievo dal dolore. Tuttavia una meta-analisi di diversi studi multi-istituzionali randomizzati e controllati riguardo il trattamento del dolore da cancro con CAM ha concluso che i difetti nel metodo di studio utilizzato hanno ostacolato l’interpretazione dei pochi dati disponibili. Vi sono pochi effetti positivi a favore di CAM nell’ l’agopuntura, nei gruppi di sostegno, nell’ipnosi e nell’utilizzo degli integratori a base di erbe (per ulteriori informazioni, fare riferimento all’articolo originale).

Approcci generali al trattamento del dolore

Approccio decisionale

La gestione del dolore ha una complessità variabile. Il processo decisionale richiede un’attenta valutazione dei molteplici fattori correlati al paziente ed al dolore, tra cui il meccanismo che genra il dolore, la tipologia di dolore, i trattamenti eseguiti in precedenza, le opzioni disponibili e la prognosi. Il riconoscimento di specifiche sindromi dolorose può essere utile per migliorarne la gestione.

 

Approccio al dolore somatico

Le lesioni e/o l’infiammazione che coinvolgono i muscoli, la pelle, le articolazioni, i tessuti connettivi o le ossa possono portare all’attivazione delle vie nocicettive responsabili del dolore somatico.Questo tipo di dolore è solitamente ben localizzato; può essere descritto come profondo, acuto, pulsante; e aggravato dal movimento. Puè essere gestito bene con la somministrazione di paracetamolo, antiinfiammatori ed oppioidi.

 

Dolore osseo

Il dolore osseo dovuto alla malattia metastatica è una delle cause più comuni di dolore nei pazienti affetti da tumore. L’osso è un tessuto altamente innervato con recettori sensibili ai danni meccanici. Nella fisiopatologia del dolore osseo sono da considerare anche lo schiacciamento delle fibre nervose dovuto al crollo della matrice ossea causato dalla attività osteclastica intensa, e dal rilascio di citochine infiammatorie da parte delle cellule tumorali ed immunitarie. I pazienti descrivono il dolore come continuo, profondo e pulsante, con brevi episodi di dolore più intenso spesso indotti dal movimento (cioè un tipo di dolore incidente).

La maggior parte di questi pazienti necessiterà di morfina o di un oppioide equivalente per ottenere un adeguato sollievo dal dolore, anche se il dolore incidente è meno responsivo a questi farmaci. I farmaci antinfiammatori non steroidei e corticosteroidi sono prescritti spesso ed appaiono moderatamente efficaci e sicuri.

Oltre a provvedere all’analgesia, il medico deve attuare trattamenti volti a prevenire l’ulteriormente l’indebolimento dello scheletro osseo, che potrebbe portare alla perdita di funzione o all’insorgenza di ulteriore dolore. E’ stato dimostrato come i bisfosfonati (acido zoledronico o pamidronato) o il denosumab risultino utili per ridurre l’insorgenza di ulteriori danni a livello scheletrico e per ridurre la probabilità di un aumento del dolore, o di un maggior utilizzo degli oppioidi nei pazienti con tumore in stadio avanzato (per ulteriori informazioni, fare riferimento all’articolo originale).

La radioterapia palliativa determina sollievo dal dolore in modo completo o parziale quasi nell’80% dei pazienti trattati; la durata media del sollievo è superiore a 6 mesi (per ulteriori informazioni, fare riferimento all’articolo originale).

La consulenza ortopedica è spesso fondamentale per determinare se sia necessario un intervento per prevenire e/o trattare le fratture patologiche.

Approccio al dolore viscerale

Il dolore viscerale è un tipo di dolore nocicettivo che origina dai nocicettori che innervano gli organi viscerali. A seconda delle caratteristiche del dolore viscerale si posso attuare differenti approcci terapeutici:

  1. Non tutti gli organi interni posseggono nocicettori. I visceri cavi (stomaco, intestino, vescica e ureteri) sono innervati e rispondono ai danni indotti da meccanismi infiammatori e da sostanze chimiche, le sensazioni dolorose provenienti dal fegato o dalla milza sono tipicamente causate dalla distensione della capsula che li riveste.
  2. Vi è una correlazione limitata tra il grado di lesioni viscerali e l’intensità del dolore percepito.
  3. La fonte di dolore viscerale è spesso difficile da localizzare. Il dolore riferito può essere percepito a distanza dall’organo d’origine (ad es, il dolore alla spalla nella lesione splenica).
  4. Durante la sensibilizzazione, la normale attività di un organo è percepita come dolorosa, come il dolore legato alla normale peristalsi dello stomaco in corso di gastrite.

Gli oppioidi rimangono il trattamento di base per il dolore viscerale severo. E’ importante l’ausilio della diagnostica per immagini, per cercare cause che possono essere trattate mediante interventi differenti (ad es, l’ostruzione intestinale).

Approccio al dolore neuropatico

Il dolore neuropatico è comune tra i pazienti neoplastici e può avere importanti conseguenze negative. Uno studio di 1.051 pazienti con tumore ha rilevato che il 17% di essi ha avuto dolore neuropatico. Questi pazienti manifestano un peggioramento fisico, cognitivo e sociale rispetto a quelli con dolore nocicettivo; fanno utilizzo di più farmaci analgesici e di dosi superiori di oppioidi; presentano un performance status peggiore. Il dolore neuropatico è meno responsivo agli oppioidi. Sono state studiate molteplici opzioni terapeutiche alternative o da somministrare in aggiunta agli oppioidi, ma la maggior parte di questi studi è stata condotta su pazienti con dolore neuropatico non oncologico e potrebbero non essere applicabili ai pazienti con dolore neuropatico da cancro.

Il gabapentin può essere usato come monoterapia nel dolore neuropatico al primo stadio, o in terapia combinata se gli oppioidi, gli antidepressivi triciclici (TCA) o altri agenti non sono sufficienti a dare sollievo dal dolore. Il gabapentin ha migliorato l’analgesia quando è stato aggiunto agli oppioidi nel trattamento del dolore neuropatico non correlato al cancro. Quando il gabapentin è utilizzato come adiuvante ad un regime terapeutico con oppioidi, si è osservato un miglioramento del controllo del dolore nell’arco di 4-8 giorni. In uno studio open-label sull’utilizzo del pregabalin rispetto al fentanyl, eseguito su 120 pazienti affetti da tumore neuropatico “definito”, il 73.3% dei pazienti trattati con pregabalin ha riportato una riduzione del dolore di più del 30%, misurato con una scala visuoanalogica, mentre solo il 36.7% dei pazienti trattati con fentanyl ha avuto una riduzione del dolore. erano due volte più probabili (73,3%) rispetto a quelli trattati con il fentanyl (36,7%). Quando compratao con la monoterapia con l’amitriptilina, il gabapentin o il placebo, l’uso di pregabalin ha dimostrato una significativa diminuzione della percezione del dolore neuropatico da cancro.

In particolare, in una revisione sistemica della letteratura riguardante il dolore neuropatico da genesi non oncologica, l’effetto del gabapentin e del pregabalin è apparso meno efficace. Partcolarmente limitati sono gli studi che confrontano il gabapentin o il pregabalin direttamente con i TCA e con gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRIs) per il trattamento del dolore nei pazienti oncologici. L’efficacia di TCA e SNRI sembra essere paragonabile e, in alcuni casi, addiruttura superiore al gabapentina o al pregabalin (per maggiori informazioni, consultare l’articolo originale); tuttavia, a causa degli importanti effetti collaterali e delle numerose interazioni farmacologiche legati a queste sostanze, molti medici tendono ad iniziare la terapia antalgica per il dolore neuropatico con il gabapentin o il pregabalin, nonostante sia noto che alcune sindromi neuropatiche possono essere poco rsponsive a questi agenti. Alcuni studi hanno inoltre esaminato l’uso di cerotti di lidocaina, tramadolo, capsaicina e tossina botulinica per il trattamento del dolore neuropatico, ma con scarsi risultati.

Dolore post-mastectomia

Il dolore che segue un intervento di mastectomia ha un tasso di incidenza che varia tra il 25% ed il 33%;.le donne affette da dolore post-mastectomia manifestano importanti difficoltà fisiche, psicologiche ed emotive. Da uno studio di letteratura sul dolore postmastectomia è emerso che quest’ultimo non sembra essere associato direttamente alla ferita chirurgica, né alla radioterapia né alla chemioterapia, bensì alla presenza di fattori psicosociali importanti, come la depressione, l’ansia, la somatizazione e la tendenza al pessimismo.

Un certo numero di piccoli studi volti ad esaminare l’effetto di un anestetico somministrato intraoperatorialmente o nell’immediato postoperatorio ha riscontrato una diminuzione del dolore durante l’infusione, ma nessun beneficio dopo l’infusione e fino a 12 mesi; invece l’uso di venlafaxina o di gabapentin per 10 giorni, a partire dal giorno prima dell’intervento chirurgico, può diminuire il dolore postmatoctomia (ma sono necessari ulteriori studi di conferma).

 

Sindrome da dolore post-toracotomia

Trattasi di un dolore che si insorge circa 2 mesi dopo la toracotomia;  la sindrome da dolore post-toracotomica si verifica in circa il 50% dei pazienti e può essere facilmente sottovalutata. Il dolore è dovuto ai danni indotti sul nervo intercostale durante l’intervento chirurgico e durante il periodo in cui i drenaggi toracici vengono lasciati in sede. Il dolore ha sia delle componenti neuropatiche che non-neuropatiche.

Gli analgesici oppioidi e non oppioidi fanno parte del trattamento standard; sono stati studiati diversi approcci antidolorifici da attuare nell’immediato periodo postoperatorio per evitare l’insorgenza del dolore. Uno studio open-label non controllato riguardo i cerotti di lidocaina al 5% ha evidenziato un miglioramento del dolore postoperatorio nell’arco di un mese dall’intervento. Un piccolo studio randomizzato riguardo la neurostimolazione elettrica transcutanea ha dimostrato una riduzione del dolore e dell’utilizzo di analgesici come la morfina ed altri farmaci non oppioidi nell’immediato periodo postoperatorio. I pazienti di questo trial hanno ricevuto in modo random la crioanalgesia o il placebo, ed i primi hanno manifestato minore dolore dal momento della terapia fino a 60 giorni postoperatori, riducendo anche l’uso degli analgesici nei primi 3 giorni. Sono necessari ulteriori studi per confermare questi risultati. Inoltre, in uno studio controllato e  randomizzato a doppio cieco, riguardante la somministrazione preoperatoria di gabapentin e la sua continuazione fino al quinyo giorno postoperatorio, ha evidenziato come in realtà il gabapentin non è riuscito ad apportare alcun beneficio sul dolore.

Neuropatia periferica indotta dalla chemioterapia (CIPN)

La neuropatia periferica è un effetto tossico comunemente riscontrato durante la chemioterapia ed è prevalentemente di tipo sensoriale. I pazienti riportano intorpidimento e formicolio nella zona di distribuzione del nervo implicato, solitamente definita “a calzino” e “a guanto”. Il CIPN è comunemente associato al trattamento con i  composti di platino (ad es, ossaliplatino, cisplatino e carboplatino, in ordine decrescente di gravità), con i taxani ( ad es, paclitaxel e docetaxel), con la talidomide e gli alcaloidi della vinca. Tra gli agenti chemioterapici più recenti, lo ixabepilone, la lenalidomide, la pomalidomide ed il bortezomib sono rsponsabili di tale fenomeno doloroso. La CIPN impedisce il raggiungimento della dose di chemioterapia assegnata e questo influenza negativamente l’esito del trattamento. In una serie di donne trattate con taxani, circa una su quattro ha riportato CIPN; anche se CIPN migliora dopo la sospensione o il completamento della chemioterapia, i sintomi possono persistere per un anno o più, soprattutto nei pazienti trattati con i taxani.

Gli studi eseguiti con lo scopo di valutare il trattamento per CIPN hanno presentato difetti metodologici che ne hanno reso difficile la comparazione. La duloxetina è l’unico farmaco la cui efficacia nel trattamento del CIPN è stata supportata dal risultato ottenuto da un grande studio di fase III; un gruppo di ricercatori ha riscontrato una diminuzione media di 0.73 punti nella valutazione del dolore da parte dei pazienti che hanno assunto fino a 60 mg di duloxetina al giorno, rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo; i pazienti del gruppo della daloxetina hanno manifestato anche un miglioramento quotidiano della qualità di vita. Alcuni autori sostengono che, sebbene sia statisticamente significativa, la riduzione numerica di un valore uguale o inferiore ad 1 (0,73) sulla scala di valutazione del dolore da 0 a 10, non può essere considerato clinicamente importante. Da un trial randomizzato a doppio cieco, confrontato con placebo, è emerso che il gabapentin non fornisce alcun un vantaggio nel trattamento del CIPN quando viene utilizzato in monoterapia; gli autori hanno studiato l’uso della venlafaxina per prevenire e limitare la sofferenza neuropatica acuta causata dall’oxaliplatino, ed hanno rilevato sia che vi è una significativa riduzione della neuropatia acuta, sia che i pazienti presentano un maggior sollievo dal dolore a distanza di tre mesi dal trattamento. Esiste un attegiamento timoroso riguardo l’utilizzo preventivo della venlafaxina, perché i suoi effetti antiossidanti possono diminuire l’efficacia dell’oxaliplatino. Le linee guida redatte dalla Società Americana di Oncologia Clinica (ASCO) riguardo la gestione del CIPN non raccomandano l’uso routinario della venlafaxina, a causa della debolezza dei dati di letteratura esistenti.

La dimostrazione dell’efficacia della nortriptilina e dell’amitriptilina nel trattamento del CIPN è limitata solamente a piccoli studi sperimentali ed i risultati ottenuti sono ambigui. Le linee guida ASCO si esprimono contro l’utilizzo di molti degli agenti che vengono comunemente prescritti per il trattamento del CIPN. Per il trattamento di quest’ultimo le linee guida suggeriscono che attualmente l’evidenza scientifica supporta l’uso della duloxetina, sulla base del trial randomizzato controllato già menzionato precedentemente. Nonostante gli studi inconcludenti, alcuni autori suggeriscono che la somministrazione di TCAs, di gabapentin e la somministrazione topica di baclofene/amitriptilina/ketamina può essere ragionevole alla luce di alcuni dati che provano il beneficio di questi agenti nel trattamento di altri tipi di neuropatia, e sulla mancanza di un approccio terapeutico alternativo standardizzato.

Approccio al dolore iatrogeno acuto

Biopsia e aspirazione del midollo osseo

La biopsia e l’aspirato midollare possono causare dolore nell’84% dei pazienti, riferito come severo nell’8%-35% dei casi. I fattori maggiormente associati all’insorgenza del dolore sono rappresentati dalla durata della procedura (che richiede più di 10 minuti), dalla minore età del paziente, dall’maggior indice di massa corporea, dal sesso femminile, dallo stato di ansia, dal sito anatomico dove viene eseguito l’esame (lo sterno è il più doloroso), dalle informazioni inadeguate prima della procedura e dalla mancanza di esperienza da parte del medico prelevatore. Gli approcci farmacologici per il controllo di questo dolore variano dall’anestesia locale, alla sedazione endovenosa con benzodiazepine e/o oppioidi, all’inalazione di protossido di azoto, alla premedicazione con gli oppioidi. Inoltre, affrontare l’ansia è un importante intervento non farmacologico.

 

Puntura lombare

La puntura lombare è uno strumento diagnostico e di stadiazione per malattie ematologiche e per i tumori solidi che coinvolgono il sistema nervoso centrale. I pazienti possono sviluppare cefalea post-puntura-lombare. Le cefalee di solito insorgono dopo diverse ore o addirittura il giorno successivo alla procedura, e possono essere causate da perdite di liquido cerebrospinale, dalla dilatazione compensatoria dei vasi intracranici e dall’aumento di pressione intracranica. Si è scoperto che se si utilizza un ago atraumatico sottile si riduce l’incidenza di mal di testa da rachicentesi. Uno studio Cochrane che ha preso in considerazione 13 piccoli trial randomizzati eseguiti su pazienti non oncologici, ha riportato alcune prove a sostegno dell’uso di caffeina, gabapentin, idrocortisone e teofillina per il trattamento della cefalea-transitoria; ha rilevato inoltre una mancanza di efficacia da parte del sumatriptan, dell’ormone adrenocorticotropo ACTH,  del pregabalin e della cosintropina.

Trattamento del dolore in popolazioni specifiche di pazienti

Pazienti oncologici pediatrici

(Per ulteriori informazioni, fare riferimento all’articolo originale). Consultare il riepilogo PDQ sull’assistenza pediatrica.

 

Pazienti oncologici geriatrici

I pazienti vengono definiti geriatrici quando superano i 65 anni di età; dopo i 75 anni si ha un aumento significativo del rischio di comorbilità. Fino all’80% dei pazienti oncologici geriatrici manifestano dolore nel corso della loro malattia. La principale preoccupazione legata alla gestione farmacologica del dolore, in questa popolazione di pazienti, è legata alla ristretteza della finestra terapeutica. Le modificazioni fisiologiche correlate all’età alterano la farmacodinamica e la farmacocinetica delle sostanze somministrate(v. Tabella 7). L’aumento delle comorbidità e la politerapia che ne risulta fanno sì che questi pazienti presentino un rischio più elevato di interzioni farmacologiche. Inoltre, sono pochi gli studi clinici eseguiti in pazienti di età superiore a 65 anni, che confrmino la sicurezza e l’efficacia dei farmaci. In questa tipologia di pazienti gli analgesici devono essere somministrati gradualmente, partendo dalle dosi più basse. I motivi di questo approccio sono da correlare alla soglia del dolore tipicamente più elevata, alle differenze nella manifestazione del dolore, ed ai maggiori effetti collaterali che questi farmaci hanno sulle funzioni fisiche e psicologiche dei pazienti geriatrici (per ulteriori informazioni, fare riferimento all’articolo originale).

Tabella 7. Cambiamenti farmacocinetici e farmacodinamici a

Cambiamenti fisiologici correlati all’età Esempio di farmaci affetti
Diminuzione della funzione renale Aumento dell’accumulo di metaboliti di morfina
Aumento del rischio di disfunzione renale indotta da FANS
Aumento del grasso corporeo / diminuzione dell’acqua corporea Eliminazione ritardata di farmaci lipofili come il metadone
cachessia L’assorbimento di fentanil diminuito dalle patch di fentanil transdermiche
Diminuzione della funzione epatica Risultati in aumento della biodisponibilità orale e della metà della vita degli oppiacei
– Diminuzione della dose: idromorfone , ossicodone
– Aumentare l’intervallo di dose: morfina , ossicodone
Ridotta legame proteico Maggiore sensibilità ai farmaci / effetti collaterali
Riduzione dell’attività enzimatica del citocromo P450 Aumentate concentrazioni di fentanyl e metadone
Diminuzione della motilità gastrointestinale Aumento del rischio di costipazione causata da oppiacei

NSAID = farmaco antinfiammatorio non steroideo.

Un Adapted from American Geriatrics Society Panel sulla gestione farmacologica del dolore persistente nelle persone anziane  Miller,  Bosilkovska et al. e Lexicomp Online

I pazienti geriatrici sono a rischio di essere sottotrattati, a causa della sottovalutazione del dolore, delle difficoltà di comunicazione e della preoccupazione del medico riuardo gli effetti collaterali e le modificazioni del comportamento che ne possono seguire. Il dolore persistente non controllato in modo adeguato porta a scarsi risultati terapeutici, tra cui i seguenti:

  • Perdita funzionale.
  • Riabilitazione più lenta.
  • Modificazioni del sonno e dell’appetito.
  • Maggiore utilizzo delle strutture sanitarie.

 

Curare la depressione può facilitare il trattamento del dolore.

L’American Geriatrics Society (AGS) raccomanda l’uso di paracetamolo piuttosto che di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) per il trattamento del dolore muscoloscheletrico da lieve a moderato. Rispetto al paracetamolo, i FANS presentano un rischio aumentato di sanguinamento gastrointestinale/malattia da ulcera peptica, ed esacerbano l’ipertensione e l’insufficienza cardiaca. La dose massima raccomandata di paracetamolo è di 3-4 g al giorno. Quando l’uso di FANS è necessario, come nei casi di dolore infiammatorio cronico, va posta particolare attenzione alla loro somministrazione nei pazienti con ridotta funzionalità renale, gastropatia, malattie cardiovascolari e disidratazione.

Le strategie per prevenire gli effetti collaterali gastrointestinali legati ai FANS includono:

  • Cosomministrazione di un agente gastroprotettivo, come un antagonista del recettore H2 o un inibitore della pompa protonica.
  • Uso di un FANS COX-2 selettivo.
  • Uso di un FANS topico.

Gli oppioidi rappresentano la classe farmacologica di scelta per il trattamento del dolore da moderata a severo nei pazienti geriatrici. I pazienti anziani possono essere più sensibili agli effetti degli oppioidi a causa della ridotta clearance renale ed epatica di questi farmaci e dei loro metaboliti. I pazienti geriatrici solitamente necessitano di dosi più basse di oppioidi, poiché sperimentano un maggior effetto analgesico legato a questa classe di farmaci. Uno studio retrospettivo riguardante la somministrazione di oppioidi nei pazienti geriatrici ha evidenziato che costoro hanno bisogno di quantità inferiori di oppioidi nel trattamento sia del dolore acuto che cronico; inoltre richiedono meno oppioidi indipendentemente dalla via di somministrazione; sempre lo stesso studio ha evidenziato che gli anziani con dolore incidente e/o neuropatico richiedevano una dose maggiore di oppioidi, ma questo valore non ha inficiato la correlazione tra età ed utilizzo di oppioidi. Gli anziani sono più suscettibili agli efetti collaterali legati all’ uso degli oppioidi, come la sedazione e la stitichezza. La meperidina deve essere evitata a causa della mancanza di efficacia e di un maggior rischio di insorgenza di effetti collaterali, incluse le convulsioni.

Nei pazienti geriatrici gli oppioidi vengono somministrati spesso insieme ad genti adiuvanti, che vengono usati per migliorare il controllo del dolore. Molti di questi agenti aggiuntivi sono elencati tra i farmaci con inappropriata prescrizione nei pazienti geriatrici, all’interno dei criteri dettati dalla AGS, pertanto devono essere utilizzati con cautela (cfr. Tabella 8). Ad esempio, a causa dei loro elevato effetto anticolinergico, sedativo e dell’aumentato rischio di sincope e caduta a terra, la somministrazione degli antidepressivi triciclici deve essere evitata nei pazienti geriatrici con dolore neuropatico. In alternativa, per il trattamento del dolore neuropatico nel’anziano possono essere utilizzati la duloxetina, il gabapentin, la capsaicina topica e il cerotto di lidocaina.

Tabella 8. Medicinali potenzialmente inadeguati basati su criteri di Beers a

Droga / Class Esempio Fondamento logico
Antidepressivi triciclici Amitriptilina , clomipramina , imipramina Effetti anticolinergici, sedazione, ipotensione ortostatica
meperidina Diminuzione dell’efficacia, neurotossicità potenziale
NSAID non selettivi per COX-2 Ibuprofene , diclofenac , naproxen Rischio di sanguinamento gastrointestinale , aumento della pressione arteriosa , tossicità renale
Rilassanti del muscolo scheletrico Cyclobenzaprine , metaxalone , metocarbamol Effetti anticolinergici, sedazione, rischio di frattura
CNS Evitare / ridurre la dose in caso di insufficienza renale: Effetti negativi del CNS
– Gabapentin
– Pregabalin
– Duloxetina

CNS = sistema nervoso centrale ; COX-2 = cicloossigenasi-2; FANS = farmaci antiinfiammatori non steroidei.

Un adattato dalla American Geriatrics Society 2015 Beers Criteria Update Panel di esperti

Informazioni su questa sintesi PDQ

Scopo di questa sintesi è una revisione indipendente della letteratura da parte del board editoriale del NCI USA. Questo riassunto informativo sulle malattie del PDQ per i professionisti della salute fornisce informazioni complete, peer-reviewed, basate sulle prove sulla fisiopatologia e sul trattamento del dolore. È intesa come risorsa per informare e assistere i medici che si occupano di pazienti affetti da tumore.Non fornisce linee guida o raccomandazioni formali per prendere decisioni in materia di assistenza sanitaria.

 

Rilevanza per la Medicina Generale e commento

L’articolo offre una revisione  indipendente approfondita ed attuale sulle opzioni di gestione e trattamento per i pazienti affetti da dolore da cancro.. Essere al corrente dello “stato dell’arte” è di particolare utilità per il medico di famiglia, che spesso  si trova a gestire in prima istanza queste problematiche e deve essere in grado valutare quali approcci scegliere o evitare e in quali casi ricorrere a trattamenti specialistici e con quali prospettive di successo.  

 

 

 

 

Cancer Pain (PDQ®)     PDQ Cancer Information Summaries [Internet].

Pubblicato online: 25 luglio 2017.

(Contesto e definizioni….omissis1…collocato a fine articolo)

L’Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore definisce il dolore come “un’esperienza sensoriale ed emozionale spiacevole associata a danno tissutale reale o potenziale, o descritta in termini di tale danno”. Il dolore è comunemente sperimentato dai pazienti affetti da tumore. La sua corretta valutazione richiede la misura dell’intensità del dolore; la definizione dell’impatto del dolore sugli aspetti psicologici, sociali, spirituali ed esistenziali dei pazienti; e necessita di stabilire l’adesione e la reattività al trattamento.

Un approccio comunemente usato per la gestione del dolore impiega la scala analgesica per il trattamento  del dolore dell’organizzazione mondiale della sanità (WHO), che classifica l’intensità del dolore secondo la gravità e raccomanda agenti analgesici basandosi sulla loro potenza. L’intensità del dolore viene spesso valutata utilizzando una scala  numerica (NRS)  da 0 a 10 dove con 0 si indica assenza di dolore, da 1 a 3 si indica il dolore lieve, da 4 a 6 si indica il dolore moderato e da 7 a 10 si indica il dolore severo.

Il primo gradino della scala di valutazione della WHO gestisce il dolore lieve. I pazienti di questa categoria ricevono analgesici non oppioidi come paracetamolo farmaci antiinfiammatori non steroidei, o un adiuvante analgesico, se necessario. Il secondo gradino include i pazienti con dolore da lieve a moderato che stanno già assumendo un analgesico non oppioide, con o senza un adiuvante analgesico, ma con  scarsa analgesia. I presidi farmacologici indicati nel secondo gradino sono il tramadolo e il paracetamolo contenenti idrocodone, ossicodone e codeina. I pazienti della terzo gradino sono trattati per dolore da moderato a grave con la somministrazione di analgesici forti. Gli oppioidi facenti parte d questo gruppo sono la morfina , idromorfone, fentanyl, buprenorfina, metadone, ossimorfone e  ossicodone. Un trial randomizzato in cui si è valutato l’utilizzo di morfina a basse dosi contro oppioidi deboli per il trattamento del dolore da cancro moderato, suggerisce che è accettabile bypassare gli oppioidi deboli ed agire direttamente con gli oppioidi forti (terza categoria) nei pazienti con dolore moderato da cancro, ed evidenzia come i pazienti assegnati in modo random al gruppo con morfina a basse dosi hanno avuto una riduzione maggiore e più rapida dell’intensità del dolore, con buona tollerabilità del farmaco.

Per l’utilizzo sicuro ed efficace degli oppioidi è necessario possedere familiarità con la loro farmacocinetica, con il dosaggio equianalgesico e con gli effetti avversi. L’uso appropriato di interventi adiuvanti farmacologici e non farmacologici è necessario per ottimizzare la gestione del dolore.

(Meccanismi del dolore…….omissis 2…collocato a fine articolo)

Il dolore è classificato sulla base dei meccanismi fisiopatologici sottostanti, sulla durata o sulla descrizione delle sindromi riconoscibili associate al dolore. I tre meccanismi che sottendono la fisiopatologia del dolore sono nocicettivo, neuropatico e psicogeno.

Il dolore nocicettivo, che può essere di natura somatica o viscerale, origina da una lesione tissutale di tipo chimico, meccanico o termico in grado di stimolare i recettori del dolore che trasmettono il segnale al sistema nervoso centrale (SNC), provocando così la percezione del dolore. I recettori del dolore si trovano nei tessuti somatici (ad es.cute, ossa) e viscerali. La quantità di innervazione sensoriale viscerale e la diffusione dei segnali viscerali del dolore a livello encefalico spiegano la difficoltà riscontrata dai pazienti nel descrivere o localizzare il dolore viscerale rispetto al dolore somatico. Un tipo specifico di dolore viscerale è il dolore riferito, che può essere spiegato dalla commistione di fibre nervose provenienti da nocicettori somatici e viscerali che si verifica a livello del midollo spinale. I pazienti erroneamente interpretano il dolore come se provenisse dal tessuto somatico innervato. Il dolore viscerale può essere accompagnato da segni neurovegetativi, come sudorazione,  pallore o bradicardia. Il dolore somatico è più facilmente localizzabile.

Il dolore neuropatico è causato da un danno al sistema nervoso periferico o centrale (SNC). Le cause del dolore neuropatico di particolare rilevanza nel cancro includono la chemioterapia (ad esempio, alcaloidi della vinca), l’infiltrazione o il danneggiamento di una o più  radici  nervose da parte del tumore oppure dalle complicanze del trattamento (ad es., plessopatia da irradiazione). Il dolore può essere spontaneo o evocato da stimoli. I pazienti con dolore causato da stimoli non dolorosi sono classificati come aventi allodinia. L’iperalgesia indica un incremento della sensazione dolorosa normalmente percepita.

La percezione del dolore può essere aggravata dalla sofferenza emotiva. La maggior parte dei pazienti oncologici  con dolore non manifestano disturbi somatici. Tuttavia, se accusano un  dolore sproporzionato rispetto allo stimolo doloroso, è importante valutare il contributo della sofferenza psicologica ed esistenziale alla componente dolorosa, l’assunzione degli oppioidi e l’abuso di sostanze.

Dolore acuto e cronico da cancro

Il dolore è spesso classificato come acuto o cronico o sulla base della sua evoluzione temporale, con termini come ricorrente, persistente o incidente . Il dolore acuto è tipicamente indotto da lesioni tissutali, inizia improvvisamente con il danno e diminuisce nel tempo con la guarigione del tessuto. Non ha una durata definita, ma in genere si risolve entro 3 – 6 mesi. Il trattamento del dolore acuto si ottiene bloccando le vie  nocicettive durante la guarigione tissutale.

Il dolore cronico persiste anche dopo avvenuta guarigione, anche se i pazienti con malattie croniche osteoarticolari possono avere danni tissutali in corso e perciò avere dolori cronici. Il dolore diventa cronico quando persiste per più di un mese dopo la guarigione della lesione che lo ha generato; persiste o ricorre per diversi mesi; risulta generato da lesioni che difficilmente regrediscono o guariscono. La trasformazione del dolore da acuto a cronico può essere intesa come una serie di piccoli cambiamenti avvenuti nel SNC, ma vi sono anche dei fattori di confondimento comportamentali nella genesi del dolore cronico. Il dolore cronico coinvolge l’attivazione di meccanismi secondari come la sensibilizzazione dei neuroni di secondo ordine mediante l’upregulation dei canali dell’acido N-metil-D-aspartico e l’alterazione della citoarchitettura della microglia. Il trattamento del dolore cronico, a genesi multifattoriale, spesso necessità di un approccio multidisciplinare.

Dolore episodico intenso “Breakthrough Pain”

Nei pazienti in trattamento per il dolore è importante distinguere il breakthrough pain dal dolore di fondo. Il dolore episodico intenso è un aumento intenso e transitorio di dolore  in  corso di dolore acuto o cronico relativamente ben controllato. Il dolore  incidente è un tipo di  breakthrough pain generato da determinate attività o fattori come ad es. il movimento che aumenta il dolore del corpo vertebrale nella malattia metastatica. Spesso è difficile trattare tale dolore in modo efficace a causa della sua natura episodica. Uno studio ha evidenziato che  il 75% dei pazienti ha sperimentato dolore improvviso, il 30% di questo dolore era incidente, il 26% non lo era, il 16% era legato a riacutizzazione da fine dose, il resto ha avuto eziologie miste.

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Ultimo aggiornamento di questa pagina: 19 settembre 2017
Articolo originariamente inserito il: 19 settembre 2017
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Depressione dell’anziano: la causa sono le alterazioni del microcircolo cerebrale? [Numero 8. Settembre 2017]

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