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FEB
2013
Area Osteo-Mioarticolare

Sintesi delle Linee Guida per la gestione della gotta “2012 American College of Rheumatology” Parte 2: Terapia e profilassi antiinfiammatoria dell’attacco acuto di gotta [Numero 10. Gennaio-Febbraio 2013]


Recensione a cura di: Vanni Mascheroni

Introduzione
In risposta a American College of Rheumatology (ACR), il nostro gruppo si è impegnato a sviluppare lineeguida farmacologiche e non per il trattamento della gotta, che siano efficaci e che abbiano un rapporto rischio/beneficio accettabile. Queste lineeguida completano le lineeguida per il trattamento dell’iperuricemia in pazienti con evidenza clinica di gotta o artrite gottosa [1].
La gotta è la più comune causa di artrite infiammatoria negli adulti in USA. Le manifestazioni cliniche a livello delle articolazioni e della borsa sono dovute alla deposizione localizzata di cristalli di urato monopodico. Gli attacchi acuti di gotta si presentano come attacchi di sinovite autolimitanti. Gli attacchi acuti di gotta sono una componente dei fattori riportati di calo della qualità di vita dei pazienti affetti da gotta [2,3]. Infatti questi attacchi acuti possono essere debilitanti e associati a un calo della produttività lavorativa [4,5].
La terapia di abbassamento dei livelli sierici di urati (ULT) è la pietra d’angolo nella gestione della gotta [1] e, quando efficace, è associato a ridotto rischio di attacchi gottosi [6]. Comunque, durante la fase iniziale di ULT, c’è un precoce aumento degli attacchi acuti, che si è ipotizzato essere dovuto al rimodellamento dei depositi articolari di cristalli di urato come risultato dell’abbassamento rapido e sostanziale delle concentrazioni ambientali di urati [7]. Questo può portare a non aderire alla terapia a lungo termine, come riportato dai recenti studi [8].
Per valutare in maniera sistematica la gestione della gotta acuta, abbiamo creato scenari casistici che descrivono l’approccio terapeutico partendo dai risultati dei test di laboratorio e clinici, che possono essere ottenuti da medici specialisti e non in ambulatorio. Lo scopo non era creare un nuovo sistema di classificazione della gotta o nuovi criteri diagnostici.
Le prime lineeguida e raccomandazioni sulla gotta sono state pubblicate da European League Against Rheumatology (EULAR) [9,10], Dutch College of General Practioners [11], e British Society for Rheumatology (BSR) [12]. ACR ha chiesto nuove lineeguida per: la sempre maggiore prevalenza della gotta [13], la complessità clinica della gestione dell’artrite gottosa imposta dalle comorbidità, comuni nei pazienti con gotta [14] e il crescente numero di opinioni terapeutiche a partire dallo sviluppo di nuovi principi attivi [15-17]. ACR ci ha chiesto di sviluppare queste lineeguida affinché siano utili ai reumatologi e agli altri professionisti sanitari e a livello internazionale. Per questo sono stati coinvolti nello sviluppo diversi esperti internazionali.
In questo articolo ci concentriamo su 2 dei 4 domini sulla gotta [1], che ACR ha richiesto per la valutazione degli approcci gestionali farmacologici e non: il trattamento analgesico e antiinfiammatorio degli attacchi acuti e la profilassi farmacologica antiinfiammatoria. La Parte 1 delle lineeguida si è focalizzata sulle misure non farmacologiche (l’educazione del paziente, dieta e stile di vita, identificazione e gestione delle comorbidità) che contrastano l’iperuricemia e ha espresso raccomandazioni su ULT farmacologica nel range di scenari clinici dove il paziente presenta forme acute e croniche di artrite gottosa, incluso l’artropatia gottosa cronica [1]. Ogni giudizio individuale e specifico è designato come “raccomandazione”, al fine di rispecchiare la natura non assolutistica del processo decisionale negli scenari clinici ipotetici.
Nella Parte 1 delle lineeguida [1] sono state fatte delle ipotesi chiave per il successivo lavoro sulla terapia della gotta. Cosa molto importante, ciascuna proposta di raccomandazione presuppone che per ciascuno scenario clinico siano state fatte diagnosi corrette di attacchi di gotta e artrite gottosa acuta. Ai fini del trattamento, si è anche assunto che i medici curanti fossero competenti, e considerato le sottostanti comorbidità mediche (compreso il diabete mellito, malattie gastrointestinali, ipertensione, e malattie epatiche, cardiache e renali), la tossicità farmacologica e le potenziali interazioni farmacologiche quando si sceglie il trattamento farmacologico. Il metodo RAND / Università della California a Los Angeles (UCLA) usato qui sottolinea il livello di evidenza clinica, di sicurezza e di qualità della terapia, ed esclude le analisi dei costi sanitari per la società. Infatti, le lineeguida sulla gotta ACR sono progettate per riferire le migliori pratiche terapeutiche, sostenute sia dalle evidenze cliniche che da giudizi comuni della commissione. Queste lineeguida non possono sostituire la valutazione diretta del paziente, associata alla scelta terapeutica adeguata da parte di un medico competente. Occorre considerare anche, nella pratica clinica, la motivazione, le condizioni finanziarie, e le preferenze del paziente con gotta, ed è compito del medico curante considerare le questioni, non affrontate da questo metodo, dei costi del trattamento, al momento di adottare decisioni di gestione del paziente.

Materiali e metodi
Utilizzando il metodo RAND/UCLA [18], abbiamo condotto una revisione sistematica, generato scenari clinici, sviluppato raccomandazioni e dato un valore alle evidenze cliniche.

Design: revisione dell’appropriatezza del metodo RAND/UCLA
Il metodo RAND/UCLA metodo con consenso di gruppo è stato sviluppato negli anni 1980, comprende i gruppi Delphi e nominali [18], ed è stato utilizzato con successo per sviluppare altre lineeguida commissionate da ACR. Lo scopo di questo metodo è quello di raggiungere un consenso tra gli esperti, comprendendo che la letteratura pubblicata non può essere sufficiente a fornire adeguate prove cliniche per il processo decisionale clinico quotidiano. Il metodo RAND/UCLA richiede 2 gruppi di esperti: un nucleo esperto (CEP), che fornisce l’input per lo sviluppo dello scenario clinico, e una task force (TFP), che decide [1]. È stata effettuata una revisione sistematica della letteratura pertinente ed è stato creato un report scientifico delle evidenze cliniche. La relazione è stata poi data a TFP, in combinazione con una varietà di scenari clinici e le conseguenti domande per raggiungere un giudizio per ciascun scenario. Le TFP, per un totale di 11 persone, sono composte da reumatologi di una comunità di pratica clinica privata (CK), di una organizzazione per il mantenimento della salute (GL), e di un ambulatorio per veterani di guerra (GK), un reumatologo e ricercatore sull’infiammazione (BR), un reumatologo con esperienza in farmacologia clinica (DEF), un reumatologo esperto nella gotta direttore di medicina interna (NLE), un reumatologo esperto di gotta con una cattedra in Medicina interna (BM), 2 medici di assistenza primaria di medicina interna (DJ, SAY), un nefrologo (VN), e un rappresentante dei pazienti (SK) [1]. Ci sono 2 fasi di giudizio, primo anonimo, dove i membri di TFP sono incaricati di classificare ogni elemento potenziale delle lineeguida su una scala rischio/beneficio Likert tra 1-9, seguito da un faccia a faccia con la discussione di gruppo con possibilità di rivotare. Un voto da 1 a 3 sulla scala Likert è stato definito come non appropriato, in cui chiaramente i rischi superano i benefici, un voto da 4 a 6 è stato definito come incerto (“mancanza di consenso”), dove il rapporto rischio/beneficio è incerto, e un voto da 7 a 9 è stato definito come appropriato, qualora i benefici superano chiaramente i rischi. Gli scenari clinici sono stati tradotti in raccomandazioni, quando i punteggi di voto medi erano 7-9 sulla scala Likert (“appropriato”), e se non c’era disaccordo significativo, definito come non più di un terzo di TFP che vota al di sotto del livello 7 della scala Likert in questione. La valutazione finale è stata fatta in forma anonima dopo 2 giorni di incontri faccia-a-faccia condotti da un medico moderatore esperto di medicina interna (NW).

Revisione sistematica
Sono stati setacciati PubMed e Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) per trovare tutti gli articoli sulla gotta, con l’aiuto di un esperto bibliotecario. PubMed è un database di letteratura medica dal 1950 ad oggi. CENTRAL include riferimenti da PubMed, Embase, e dai registri specializzati Cochrane Review Group di studi clinici controllati e i risultati di ricerche manuali. Abbiamo utilizzato una terminologia di ricerca basata su Cochrane Highly Sensitive Search Strategy per identificare gli studi clinici randomizzati. Lo spettro di ricerca è stato ampliato per includere articoli riguardanti il design di ricerca, studi di coorte, caso-controllo e studi trasversali. Limiti aggiunti sono la lingua inglese e l’esclusione di studi solo su animali. Le ricerche per tutti i 4 domini sono state condotte simultaneamente e quindi includono i termini iperuricemia e altre questioni connesse alla gotta. La ricerca, condotta il 25 settembre 2010, ha recuperato 5.830 articoli da PubMed e CENTRAL. La revisione è stata divisa in 3 passaggi: titoli, abstract dei manoscritti, e interi manoscritti. Ogni titolo, abstract o manoscritto è stato incluso o escluso utilizzando le regole citate [1]. Tra i 5.830 titoli, 192 titoli doppioni e 82 non inglesi sono stati esclusi, con ulteriori 3.729 titoli esclusi sulla base dei criteri di esclusione, lasciando 1.827 titoli, da cui sono stati esclusi altri 1.699 nel passaggio revisione abstract. Sono rimasti 128 articoli che sono stati ulteriormente classificati in studi farmacologici e non [1]. Successivamente, abbiamo aggiornato la nostra revisione sistematica ripetendo la ricerca con gli stessi criteri per includere tutti gli articoli che sono stati pubblicati tra il 25 Settembre 2010 e il 31 marzo 2011, e abbiamo cercato a mano gli abstract recenti in ACR e EULAR di studi randomizzati e controllati che sono eventualmente ancora da pubblicare. La ricerca supplementare ha portato ad avere 4 manoscritti e 5 abstract su agenti farmacologici, alcuni dei quali sono stati successivamente pubblicati e poi rivalutato per il grado di evidenza clinica. Infine, ci sono stati 41 manoscritti su modalità non farmacologiche (come la dieta, l’alcool, esercizio fisico, ecc) che includevano studi retrospettivi e prospettici, ma tutti sono stati esclusi, dal momento che in nessun caso si trattava di studi randomizzati e controllati su interventi in pazienti con gotta. Ci sono stati 87 manoscritti su agenti farmacologici per il trattamento di pazienti con gotta. Di questi, 47 erano studi randomizzati e controllati e, quindi, inclusi nella relazione, mentre i restanti 40 studi senza controllo sono stati esclusi. Un totale di 21 manoscritti su ULT sono stati trattati separatamente[1]. Per questo articolo (Parte 2), sono stati valutati un totale di 30 manoscritti e 5 abstract, includendo 26 manoscritti e 2 abstract sulla gotta acuta e 4 manoscritti e 3 abstract sulla profilassi e valutati da parte di TFP.

Scenari
CEP ha sviluppato scenari clinici unici di attacchi di gotta acuti con diverse opzioni di trattamento, in base al tipo di attacco secondo la gravità, la durata, e la portata dell’attacco.L’obiettivo è stato quello di rappresentare un ampio spettro di attacchi che un medico potrebbe vedere nella pratica clinica quotidiana. Negli scenari clinici, la gravità della gotta acuta differiva in base alla gravità del dolore auto-riferito tramite una scala 0-10 analogica visiva (VAS) [19,20]. Il dolore con punteggio ≤4 è stato considerato lieve, tra 5 e 6 è stato considerato moderato, e ≥7 è stato considerato grave [19,20]. Gli scenari clinici variavano anche per durata dell’attacco di gotta acuto, abbiamo infatti diviso in breve (meno di 12 ore), ben stabilito (12-36 ore) e prolungato (più di 36 ore). Gli scenari clinici variavano anche per il numero di articolazioni attive coinvolte: 1 o poche articolazioni di piccole dimensioni, 1 o 2 grandi articolazioni (caviglia, ginocchio, polso, gomito, anca o spalla), e il coinvolgimento poliarticolare (definita come artrite acuta coinvolgente 3 grandi articolazioni separate o artrite acuta di 4 o più articolazioni, con artrite che coinvolge più di 1 “regione” di articolazioni). Le regioni articolari sono: avampiede (articolazioni metatarsali e dita dei piedi), parte mediana (articolazioni tarsali), caviglia/retropiede, ginocchio, anca, dita, polso, gomito, spalla, o altro (Figura 1). Le strategie gestionali presentate sono state sviluppate per i vari scenari clinici dell’artrite gottosa, ma l’intento era di avere strategie gestionali che trattassero complessivamente dalla borsite acuta infiammata per la gotta (esempio borsa prepatellare o olecranica) alle singole articolazioni piccole con gotta.

Sviluppo delle raccomandazioni da parte di TFP e determinazione della qualità delle evidenze cliniche
Raccomandazioni a priori sono state ottenute solo da risultati positivi (punteggio medio LiKert ≥7). Nel testo che segue, tutte le raccomandazioni derivate dai voti di TFP sono accompagnati da evidenze cliniche di qualità. Oltre ai risultati del voto di TFP, vengono riportate anche alcune dichiarazioni uscite durante le discussioni (non voti). Tali dichiarazioni sono specificamente indicate come discussioni (e non raccomandazioni votate da TFP) tra i Risultati. Commentiamo anche circostanze specifiche dove non c’è stato un voto chiaro o “appropriato” (cioè, punteggio medio Likert era ≤6 o c’è stata una dispersione di voti nonostante un punteggio medio ≥7). Esempi del lavoro sono mostrati in Figura 1 Supplementare (disponibile nella versione on-line di questo articolo inhttp://onlinelibrary.wiley.com/journal/ 10.1002 / (ISSN) 2.151-4.658). La qualità delle prove a sostegno di ogni raccomandazione è classificata sulla base dei precedenti metodi utilizzati da American College of Cardiology [21] e applicato ad altre recenti
raccomandazioni ACR [22,23]: livello A di classificazione è stato assegnato a raccomandazioni supportate da più di 1 studio clinico randomizzato, o 1 o più meta-analisi; livello B è stato assegnato alle raccomandazioni derivanti da un singolo studio randomizzato, o studi non randomizzati; livello C è stato assegnato alla opinione comune del gruppo di esperti, studi clinici, o standard di cura.

Gestione del potenziale conflitto di interesse percepito (COI).
COI è stato gestito in maniera prospettiva e strutturata [1]. Tutti i partecipanti intellettualmente coinvolti nel progetto, autori e non, sono stati spinti a divulgare integralmente i loro rapporti con le aziende interessate alla gotta, di cui Appendice A supplementare (disponibile nella versione online di questo articolo in http://onlinelibrary.wiley.com/journal/ 10.1002 / (ISSN) 2151-4658). Informative di bilancio sono state fatte all’inizio del progetto e aggiornate ogni 6 mesi. Un riassunto di tutte le COI potenziali percepite è disponibile nell’Appendice A supplementare (disponibile on-line la versione di questo articolo in http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1002 / (ISSN) 2151-4658). Sulla base delle politiche di ACR, non è permesso a più del 49% dei partecipanti al progetto di presentare COI in un dato periodo di tempo, e la maggioranza di TFP era tenuto a non presentare potenziali COI percepiti . Si è inoltre stabilito che il ricercatore principale del progetto (JDF) non avesse modo di presentare alcun potenziale COI percepito durante lo sviluppo delle lineeguida e per ulteriori 12 mesi dopo.

Risultati
Principi generali per il trattamento degli attacchi acuti di artrite gottosa (gestione della gotta acuta)
La Figura 2 riassume tutte le raccomandazioni sul trattamento degli attacchi acuti di artrite gottosa. TFP raccomanda di trattarli con una terapia farmacologica (evidenze C) e il trattamento deve essere preferibilmente iniziato nelle 24 ore dall’inizio dell’attacco. (evidenza C). La seconda raccomandazione deriva dal giudizio comune che il trattamento precoce porta a migliori risultati riferiti dai pazienti. TFP raccomanda inoltre di continuare la terapia farmacologica ULT anche durante l’attacco di gotta acuto (evidenza C). TFP raccomanda inoltre di educare i pazienti, non solo sulla dieta o altri aspetti della gotta anche in acuto, ma anche per permettere loro di iniziare a curasi ai primi segni e sintomi di un attacco acuto, senza dover ricorrere al proprio medico di fiducia per la diagnosi e la terapia (evidenza B) [24]. Inoltre è fondamentale che il paziente capisca che la gotta sia dovuta a un eccesso di acido urico nell’organismo e che quindi la terapia ULT sia l’unica potenzialmente terapeutica (evidenza B) [24].

Trattamento farmacologico iniziale dell’attacco acuto di artrite gottosa
TFP raccomanda che la scelta dell’agente farmacologico sia basato sulla severità del dolore e sul numero di articolazioni coinvolte (Figura 2). Per attacchi di gotta di severità lieve/moderata (≤6/10 su una scala VAS 0-10) soprattutto quelli che coinvolgono 1 o più piccole articolazioni o 1 o 2 grandi articolazioni, TFP raccomanda di iniziare precocemente una monoterapia e le opzioni sono farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) per os, corticosteroidi sistemici, o colchicina per os (evidenza A per le categorie terapeutiche) (Figura 2) [25-28]. TFP raccomanda inoltre una terapia combinata per gli attacchi acuti di gotta caratterizzati da dolore severo, soprattutto se poliarticolari o che coinvolgono da 1 a 2 articolazioni grandi (evidenza C) (figura 2). TFP non da preferenze terapeutiche. Quindi, la scelta del farmaco è a totale discrezione del medico, basandosi sulla preferenza del paziente, la sua risposta ad una terapia di un attacco acuto precedente e alle patologie concomitanti. Le raccomandazioni riguardo le migliori combinazioni tra farmaci sono in Tabella 1 e spiegate più avanti nel testo. TFP non ha dato indicazioni per l’insufficienza epatica o renale, l’interazione tra farmaci, le controindicazioni alla terapia, o gli aggiustamenti del dosaggio [29-31].

FANS
TFP ha raccomandato di somministrare i FANS secondo i dosaggi prescritti da Food and Drug Administration (FDA) e European Medical Agency per la terapia del dolore acuto e/o della gotta acuta (evidenze A-C) (figura 3A) [27,28,32-34]. FDA ha approvato naprossene (evidenza A) [34,35], indometacina (evidenza A) [27,28,32,33] e sulindac (evidenza B) [36] per il trattamento della gotta in acuto. Comunque, i dosaggi analgesici e antiinfiammatori di altri FANS possono essere altrettanto efficaci (evidenze B e C). Per quanto riguarda gli inibitori della COX-2, come opzione per coloro che sono intolleranti ai FANS o hanno controindicazioni gastrointestinali, studi clinici randomizzati e controllati mostrano l’efficacia di etoricoxib (evidenza A) e lumiracoxib (evidenza B) [25,37,38], però questi farmaci non sono disponibili in USA e lumiracoxib è stato tolto dal commercio in molti Paesi per la sua epatotossicità. Uno studio randomizzato e controllato di comparazione tra celecoxib e indometacina [39] suggerisce l’efficacia terapeutica per la gotta in acuto del regime ad alto dosaggio di celecoxib (800mg 1 volta al giorno, seguito da 400mg 1 e poi 2 volte al giorno per 1 settimana). TFP raccomanda questa posologia di celecoxib come opzione terapeutica per la gotta in acuto, in pazienti ben selezionati e intolleranti ai FANS o con controindicazioni gastrointestinali (evidenza B), tenendo presente che il rapporto rischio/beneficio per celecoxib nella gotta non è ancora risolto. TFP non raggiunge un consenso sul FANS da utilizzare preferenzialmente come farmaco di prima scelta per la gotta in acuto, ma raccomanda di continuare la posologia del FANS inizialmente scelto, se appropriato, finché l’attacco acuto di gotta non si è risolto (evidenza C). TFP raccomanda l’opzione di diminuire la dose in pazienti con pluripatologie concomitanti/ insufficienza epatica o renale, senza una votazione precisa o una guida approfondita. Infine, non c’è stato accordo in TFP riguardo alla somministrazione topica di FANS o intramuscolo di ketorolac per il trattamento della gotta in acuto.

Colchicina
TFP raccomanda colchicina per os come una tra le più appropriate terapie primarie della gotta in acuto, ma solo nel caso in cui si inizi il trattamento non oltre le 36 ore dall’inizio dell’attacco (evidenza C) (figura 3B). TFP raccomanda la seguente posologia: dose di attacco 1,2mg, poi dopo 1 ora 0,6mg (evidenza B) [10], poi dopo 12 ore si somministrano 0,6mg 1 o 2 volte al giorno (aggiustare la dose) finché l’attacco acuto si risolve (evidenza C) [26]. Nei Paesi dove sono disponibili compresse da 1,0mg o 0,5mg o 0,6mg di colchicina, TFP raccomanda, come appropriato 1,0mg di colchicina come dose di attacco, seguito da 0,5mg 1 ora dopo, e poi, se necessario, dopo 12 ore, continuare con colchicina (0,5mg 3 volte al giorno) fino alla risoluzione (evidenza C). TFP ha consultato la farmacocinetica di una posologia a basso dosaggio di colchicina in volontari sani, dove dopo 12 ore dalla somministrazione, i livelli plasmatici del farmaco erano marcatamente ridotti [26]. TFP ha valutato anche le raccomandazioni di EULAR sulla posologia a basso dosaggio di colchicina (0,5mg 3 volte al giorno) per la gotta in acuto e il massimo dosaggio raccomandato da BSR per la gotta in acuto di colchicina (2mg al giorno) [10,12].
L’algoritmo nella Figura 3B mostra le raccomandazioni per la colchicina secondo l’autorizzazione di FDA e le decisioni di TFP, includendo specifiche raccomandazioni per i pazienti che ricevono già colchicina per la profilassi degli attacchi acuti di gotta. Per maggiori informazioni prescrittive, i medici devono consultare il foglio illustrativo di FDA della colchicina, incluso la riduzione di dose raccomandata per l’insufficienza renale cronica da moderata a severa (CKD) [40,41], e la riduzione della dose (o il divieto d’uso) di colchicina e le interazioni con i farmaci inibitori del citocromo P450 3A4 e della glicoproteina P; le maggiori interazioni sono con claritromicina, eritromicina, ciclosporina e disulfiram [30,31]. Infine TFP non si è espressa sulla somministrazione endovenosa di colchicina, perché la formulazione non è più disponibile in USA, per la sua tossicità grave.
Corticosteroidi e ormone adrenocorticotropo (ACTH) per via sistemica e intraarticolare
Quando si scelgono questi farmaci come terapia, TFP raccomanda di considerare innanzitutto il numero di articolazioni affette da artrite. Se sono coinvolte 1 o 2 articolazioni, TFP raccomanda di somministrare corticosteroidi per via orale (evidenza B); e raccomanda inoltre di somministrare corticosteroidi per via intraarticolare se l’attacco acuto di gotta interessa 1 o 2 articolazioni grandi (evidenza B) (Figura 3C) [42]. In quest’ultimo caso, si raccomanda, inoltre, di dosare il farmaco per via intraarticolare in base alla dimensione dell’articolazione(/i) coinvolta, e che si può associare a (Tabella 1) corticosteroidi per os, FANS, o colchicina (evidenza B) [42]. TFP non ha considerato e quindi votato specifici dosaggi per specifiche articolazioni per la somministrazione intraarticolare di corticosteroidi. Quando non è possibile l’iniezione intraarticolare (coinvolgimento poliarticolare, preferenza del paziente, il medico non la utilizza preferenzialmente), TFP raccomanda la somministrazione orale dei corticosteroidi prednisone, o prednisolone al dosaggio iniziale di 0,5mg/kg al giorno per 5-10 giorni per poi terminare la somministrazione, o, in alternativa, 2-5giorni alla massima dose, seguito da dosaggio decrescente per 7-10 giorni e poi termine della somministrazione (evidenza C). in base ai dati di letteratura, TFP raccomanda, sempre che il medico o il paziente siano d’accordo, la somministrazione di una dose di attacco di metilprednisolone per via orale (evidenza C). TFP raccomanda, inoltre, come appropriato, in ogni caso, la somministrazione per via intramuscolare di una singola dose di triamcinolone acetonide (60mg) seguita da prednisone o prednisolone per os (evidenza C). Comunque, TFP non è d’accordo sull’uso di triamcinolone acetonide intramuscolo come monoterapia. Infine TFP non ha raggiunto un accordo sull’uso di ACTH (evidenza A) per la gotta in acuto nei pazienti in grado di assumere farmaci per via orale, ma è d’accordo, come descritto in seguito, su ACTH per pazienti che non possono assumere una terapia antiinfiammatoria per via orale.

Terapia combinata per la gotta in acuto
Nei pazienti con un attacco acuto di gotta severo (≥7/10 su una scala VAS per il dolore) e nei pazienti con poliartrite acuta o coinvolgimento di più di una grande articolazione, TFP raccomanda, come appropriato, la contemporanea somministrazione al massimo dosaggio di 2 tra i farmaci prima elencati (o, se appropriato, la dose massima di un farmaco, seguita dalla somministrazione di un altro come profilassi). In specifico, TFP raccomanda la combinazione di FANS e colchicina, corticosteroidi orali e colchicina, corticosteroidi intraarticolari con qualsiasi altro farmaco (evidenza C). CEP non ha chiesto a TFP di esprimersi sulla combinazione FANS e corticosteroidi sistemici, data la tossicità sinergica sul tratto gastrointestinale della combinazione farmacologica.

Risposta inadeguata alla terapia durante un attacco acuto di gotta
Non c’è una chiara definizione di risposta inadeguata alla terapia [2,26,44]. I trial clinici hanno evidenziato end points sulla risposta al trattamento variabili, come il miglioramento percentuale del dolore su scala Likert o VAS. Per definire la risposta inadeguata negli scenari clinici, CEP ha chiesto a TFP di votare su diversi tipi di calcoli percentuali di miglioramento per i tempi 24, 48 e 72 ore. TFP ha votato per il seguente metodo: risposta inadeguata se c’è stato meno del 20% di miglioramento nella scala di percezione del dolore nelle 24 ore dall’inizio del trattamento o meno del 50% di miglioramento dalle 24 ore. TFP consiglia, senza aver votato chiaramente, di rifare la diagnosi in caso di risposta inadeguata (Figura 2 e Tabella 1). TFP raccomanda inoltre di cambiare la terapia (evidenza C) o associare un altro farmaco (evidenza C).
È stata considerata nella revisione sistematica una evidenza A l’uso di inibitori biologici di interleuchina-1 (IL-1) (anakinra 100mg subcutanea al giorno per 3 giorni; evidenza B) [44,45] o di canakinumab 150mg subcutanea [46,47], come opzione terapeutica per attacchi severi di artrite gottosa refrattari ad altri farmaci. Dato che mancano studi clinici randomizzati per anakinra [44,45] e un suo non chiaro rapporto rischio/beneficio e che FDA non ha ancora approvato (fino a questo momento in cui è scritto l’articolo) canakinumab [46,47], gli autori, al di fuori del dibattito di TFP, considerano la terapia della gotta in acuto con inibitori di IL-1 non ancora sicura.

Scenari clinici per coloro che non possono assumere farmaci per via orale (NPO)
Gli attacchi acuti di gotta sono tipici degli ambienti ospedalieri dove i pazienti possono essere NPO per diverse motivazioni mediche o chirurgiche. In questo caso, TFP raccomanda la somministrazione intraarticolare di corticosteroidi se sono coinvolte 1 o 2 articolazioni (dosaggio dipende dalla dimensione dell’articolazione; evidenza B) [42] (Figura 4). TFP raccomanda, inoltre, come appropriato, la somministrazione intramuscolo o endovena di metilprednisolone al dosaggio iniziale di 0,5-2,0mg/kg (evidenza B) [48]. TFP raccomanda, inoltre, come appropriata alternativa per paziente NPO, la somministrazione subcutanea di ACTH sintetico alla dose iniziale di 25-40 UI (evidenza A) [49], ripetendo la dose come prescritto per la terapia endovenosa con ACTH o altri steroidi. TFP non ha votato per il follow-up della terapia endovenosa con ACTH/steroidi perché mancano evidenze cliniche. TFP non ha raggiunto un accordo per la monoterapia intramuscolo con ketorolac o triamcinolone acetonide per l’attacco acuto di gotta in pazienti NPO. Gli inibitori biologici di IL-1 sono una terapia non approvata da FDA per la gotta in pazienti NPO e non sono ancora stati testati in questa popolazione.

Considerazioni sugli eventi avversi critici delle terapie farmacologiche
Non è stato possibile valutare ogni permuta farmacologica per la gotta e le patologie concomitanti, dati gli obiettivi imperturbabili del progetto. Spetta al medico curante valutare la situazione di ogni singolo paziente per la scelta terapeutica. Nelle discussioni TFP ha fatto notare l’importanza della tossicità dei farmaci per la gotta a causa di patologie concomitanti e interazioni tra farmaci [30,31]. Esempi di reazioni avverse moderate e gravi: insufficienza renale cronica (FANS, colchicina, inibitori COX-2), infarto cardiaco acuto (FANS, inibitori COX-2), ulcera peptica (FANS, inibitori COX-2, corticosteroidi), effetto anticoagulante o antiaggregante piastrinico (FANS), diabete mellito (corticosteroidi), peggioramento o aumento del rischio di infezioni (corticosteroidi) e danno epatico (FANS, inibitori COX-2, colchicina) [30,31].

Terapie complementari
TFP raccomanda l’applicazione di ghiaccio sull’articolazione in aggiunta al/ai farmaco/i (evidenza B) [50]. TFP ha valutato inappropriato l’uso di molti agenti complementari (succo o estratto di ciliegia, estratto dalla corteccia di salice ricco di salicilati, zenzero, semi di lino, carbone di legna, fragole, ribes, bardana, panna acida, olio d’oliva, equiseto, pere, o sedano).

Raccomandazioni per la profilassi farmacologica degli attacchi acuti di gotta
TFP raccomanda la profilassi per ogni scenario clinico di gotta dove è stata iniziata ULT, dato che la frequenza di eventi acuti nella fase iniziale di ULT è elevata (evidenza A) [51-54] (Figura 5). TFP raccomanda, come opzione di prima linea, colchicina per os (evidenza A) [54,55]. TFP raccomanda anche, sempre come opzione di prima linea, (con un’evidenza di efficacia minore di colchicina) l’uso di bassi dosaggi di FANS (esempio naprossene 250mg per via orale 2 volte al giorno), con inibitori di pompa protonica o altri farmaci efficaci per l’ulcera peptica e le sue complicazioni, dove indicato (evidenza C) [54]. Dopo la valutazione dell’efficacia di colchicina nella profilassi degli attacchi acuti di gotta, TFP raccomanda bassi dosaggi di colchicina (0,5mg o 0,6mg per via orale 1 o 2 volte al giorno, aggiustando la dose somministrata in modo decrescente se si riscontra insufficienza renale CKD moderata o severa e interazione tra farmaci) [30]. TFP non ha approfondito come debba avvenire l’aggiustamento della dose di colchicina in relazione alla compromissione renale. Secondo uno studio di farmacocinetica, la dose di colchicina deve essere abbassata del 50% in presenza di clearance di creatinina di 50mL/min, ma, siccome i dati dello studio non sono ancora stati pubblicati al momento della stesura di tale articolo, è compito del medico curante stabilire il dosaggio di colchicina in presenza di CKD.
TFP, durante una discussione senza voto, ha riconosciuto l’evidenza clinica che la profilassi con colchicina e bassi dosaggi di FANS non riesce a prevenire attacchi acuti di gotta nella popolazione ULT [51-54]. In alternativa, come profilassi, in chi è intollerante, presenta refrattarietà o controindicazioni alla terapia con colchicina e FANS, TFP consiglia l’uso di prednisone o prednisolone a basse dosi (≤10mg/die) (evidenza C). la discussione a tal riguardo è stata intensa, per la mancanza di dati certi sull’efficacia di questo trattamento. Dato il rischio per la salute per l’uso prolungato di corticosteroidi, gli autori invitano i medici curanti a valutare attentamente e costantemente il rapporto rischio/beneficio dell’uso di corticosteroidi come profilassi, rispetto alla ridotta frequenza di attacchi di gotta per l’efficacia di ULT. TFP ha votato come inappropriato l’utilizzo di alti dosaggi giornalieri (>10mg/die) di prednisone o prednisolone come profilassi in ogni caso di gotta, ma non c’è stato consenso in TFP riguardo alle forme più severe di artropatia gottosa cronica tofaceo. Infine, non c’è stato consenso in TFP riguardo al rapporto rischio/beneficio per l’utilizzo off-label di inibitori biologici di IL-1 per la profilassi di attacchi acuti di gotta (evidenza A) [56,57] nei pazienti che non hanno risposto ad altre terapie o presentano intolleranza o controindicazioni a bassi dosaggi di colchicina, FANS e prednisone/prednisolone come profilassi.

Durata della profilassi antiinfiammatoria degli attacchi acuti di gotta
TFP raccomanda di continuare la profilassi se c’è una qualsiasi evidenza clinica (rilevamento tophi) che la malattia gottosa è ancora attiva (1 o più valori positivi all’esame fisico) e/o se la concentrazione sierica di urati non ha ancora raggiunto il valore corretto [1]. TFP raccomanda di continuare la profilassi: 1) per 6 mesi (evidenza A) [51,53,54]; 2) 3 mesi dopo aver raggiunto i livelli sierici di urati desiderati per il paziente in assenza di rilevamento tophi all’esame fisico (evidenza B); 3) 6 mesi dopo aver raggiunto i livelli sierici di urati desiderati per il paziente, se c’è stata risoluzione dei valori tophi rilevati al precedente esame fisico (evidenza C) (Figura 5).
TF per l’inizio, la scelta e la durata della profilassi, in relazione a ULT e al raggiungimento degli obiettivi terapeutici di ULT.

Discussione
Gli attacchi acuti di gotta possono avere un impatto distruttivo sulla qualità di vita di chi ne soffre, per il dolore e la perdita di funzionalità delle articolazioni affette da tale disturbo, e hanno un impatto sostanziale economico e sociale [58-60]. Grazie a una revisione sistematica della letteratura e all’utilizzo di una commissione di esperti giudicante, abbiamo sviluppato le prime lineeguida ACR per la terapia e la profilassi degli attacchi acuti di gotta.
TFP raccomanda diversi approcci terapeutici per gli attacchi acuti (FANS, corticosteroidi e colchicina per os). TFP poteva usufruire di studi di comparazione tra farmaci recenti, che suggerivano una equivalenza tra corticosteroidi sistemici per os e FANS [28,43]. TFP ha concluso, senza una scelta specifica, che la scelta del trattamento farmacologico spetta al medico curante e in base a fattori che includono la preferenza del paziente, la sua risposta a precedenti farmaci, comorbidità, e, solo nel caso della colchicina, l’intervallo di tempo dall’inizio dell’attacco acuto di gotta. Nelle lineeguida non sono stati approfonditi gli aspetti di correzione della dose e le controindicazioni per FANS e colchicina, in presenza di comorbidità (insufficienza epatica e renale) e le interazioni tra farmaci. Per questo ci si riferisce alla letteratura [30,31] (indicatori di qualità per FANS [61-63]; indicatori di qualità del trattamento secondo ACR [64]).
TFP raccomanda dosi limitate e controllate di colchicina per gli attacchi acuti di gotta, iniziando con 1,8mg entro 1 ora nelle prime 12 ore di trattamento (evidenza B) [26], un cambiamento sostanziale dall’uso precedente di questo farmaco [10,12], ma in accordo con FDA. Le raccomandazioni EULAR e BSR precedenti sul dosaggio di colchicina negli attacchi acuti [10,12] e sulla farmacocinetica di bassi dosaggi di colchicina [26], hanno consentito a TFP di raccomandare, come terapia di continuazione, bassi dosaggi di colchicina (massimo 0,6mg 2 volte al giorno), ma solo se si inizia la terapia 12 ore dopo il primo trattamento iniziale.
Per i pazienti con coinvolgimento poliarticolare o di 1 o 2 grandi articolazioni da parte della gotta, TFP raccomanda una terapia con farmaci in combinazione. A tal riguardo, non esistono dati da studi clinici randomizzati e controllati, ma i reumatologi in USA utilizzano spesso questa terapia farmacologica di combinazione [65].
Per quanto riguarda la profilassi antiinfiammatoria, TFP raccomanda bassi dosaggi di colchicina o FANS, con evidenze cliniche di efficacia più forti per la colchicina. Ciò viene raccomandato anche da EULAR [10]. Fino ad ora, i piccoli studi clinici svolti dimostrano un’efficacia terapeutica da parte di bassi dosaggi di colchicina giornalieri per la prevenzione di attacchi acuti di gotta [3,55], e studi ULT supportano con analisi ad hoc [54]. È stata descritta l’efficacia di bassi dosaggi di FANS come profilassi dal programma di studio clinico di febuxostat [54], anche se la profilassi non era il principale obiettivo dello studio. Recentemente studi clinici di farmaci ULT hanno mostrato percentuali sostanziali di attacchi acuti di gotta nei primi 6 mesi dall’inizio di ULT, anche con la somministrazione della profilassi con 0,6mg di colchicina giornalieri o bassi dosaggi di FANS [51-54]. TFP raccomanda dosi giornaliere ≤10mg di prednisone o prednisolone come seconda opzione di profilassi degli attacchi acuti di gotta, anche se ci sono, a supporto, pochi studi clinici pubblicati sull’uso di basse dosi orali giornaliere di prednisone come profilassi. Sono necessari ulteriori studi per la gestione della gotta. Potrebbero essere utili studi sulla modulazione dei rischi cardiovascolari associati a colchicina e FANS [66] nei pazienti con gotta.
I limiti delle raccomandazioni di questo articolo sono che circa il 30% di esse sono basate su evidenze cliniche di livello A e circa la metà su evidenze di livello C; questo indica che sono necessari ulteriori studi clinici. Il processo qui utilizzato è stato limitato dai designs degli studi per la valutazione della terapia farmacologica antiinfiammatoria (cura e prevenzione) per la gotta. Per quanto riguarda gli attacchi acuti di gotta, la maggior parte degli studi riguarda i FANS e il loro design prevedeva la non inferiorità e la comparazione. Comunque la maggior parte degli studi non è riuscita a dimostrare la non inferiorità dei farmaci comparati per l’efficace, cosa basilare per la validità di questi studi clinici. Anche se la maggior parte di questi studi riporta il dolore come primo esito, manca una misura singola e uniforme per definire il dolore, cosa che preclude la meta-analisi. Inoltre manca consenso riguardo all’intervallo di tempo dall’inizio della terapia che si possa definire di responso primario alla terapia, dato che negli studi varia da qualche ora a 10 giorni. Mancano studi clinici robusti sulla profilassi di attacchi acuti di gotta che utilizzano farmaci antiinfiammatori, ad eccezione delle recenti analisi sugli inibitori biologici di IL-1 [56,57]. Inoltre, le prime misure di efficacia in questi studi sono sulla ricorrenza degli attacchi acuti, risultato che non è stato validato secondo il criterio Outcome Measures in Rheumatology [67]. Gli sforzi per definire un attacco acuto di gotta negli studi clinici, sono scarsi [68]. Infine il metodo RAND/UCLA non sente utile socialmente e per la preferenza del paziente i costi e la comparazione costo-efficacia dei farmaci utilizzati nella cura e nella profilassi degli attacchi acuti di gotta. Ci si domanda pressantemente se includere tra i trattamenti anche colchicina e inibitori di COX-2, e la domanda sarà sempre più importante se gli inibitori biologici di IL-1, che al momento della stesura di questo articolo sono nell’ultimo stadio della fase III di sviluppo, verranno approvati per la terapia e la profilassi degli attacchi acuti di gotta.
In sintesi, queste lineeguida, le prime sviluppate da ACR per il trattamento e la profilassi antiinfiammatoria degli attacchi acuti di artrite gottosa, sono state sviluppate per fornire raccomandazioni ai medici che curano pazienti affetti da gotta. ACR vuole aggiornare queste lineeguida in modo da inserirvi le ultime scoperte su nuovi farmaci per la terapia o la profilassi e il loro rapporto rischio/beneficio.

Addendum
le terapie approvate dopo la revisione originale della letteratura, o le misure dietetiche o di stile di vita studiate dopo la revisione originale della letteratura non sono inclusi in queste raccomandazioni.

Bibliografia

Informazioni sull'autore
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Ultimo aggiornamento di questa pagina: 25 febbraio 2013
Articolo originariamente inserito il: 15 febbraio 2013
Leggi articolo precedente:
[Numero 10. Gennaio-Febbraio 2013] Sintesi delle Linee Guida per la gestione della gotta “2012 American College of Rheumatology” Parte 1: Approcci terapeutici sistematici farmacologici e non, per l’iperuricemia

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