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FEB
2013

[Numero 10. Gennaio-Febbraio 2013] Sintesi delle Linee Guida per la gestione della gotta “2012 American College of Rheumatology” Parte 1: Approcci terapeutici sistematici farmacologici e non, per l’iperuricemia


Recensione a cura di: Antonella Toselli

Le linee guida e le raccomandazioni internazionali elaborate e/o approvate dall’American College of Rheumatology (ACR) hanno lo scopo di fornire una guida per particolari modelli di pratica senza dettare la cura per pazienti particolari. L’ACR ritiene che l’osservanza di queste linee guida e delle raccomandazioni debba essere volontaria, poiché ogni medico deve realizzare uan gestione personalizzata per ciascun paziente. Le linee guida e le raccomandazioni sono destinate a promuovere risultati positivi ed auspicabili, ma non possono garantire risultati specifici. Queste linee guida e raccomandazioni internazionali elaborate ed approvate da ACR sono soggette a revisione periodica, a garanzia dell’evoluzione delle conoscenze mediche, della tecnologia, e della pratica. L’American College of Rheumatology è un’organizzazione indipendente, professionale, una società medico-scientifica che non garantisce od approva nessun prodotto o servizio commerciale.

Introduzione
La gotta è un disordine che si manifesta con caratteristiche cliniche e patologiche basate sull’aumento nel corpo, dell’acido urico, che si manifesta in parte con l’iperuricemia, ovvero con un livello di urato sierico superiore 6,8 o 7,0 mg/dl (1,2). La base delle caratteristiche cliniche e patologiche della gotta, è dovuta alla deposizione di cristalli di urato monosodico monoidrato nei fluidi supersaturi extracellulari delle articolazioni. Classicamente, la malattia si presenta all’inizio come un’artrite acuta episodica. La gotta può manifestarsi anche come artrite cronica di 1 o più articolazioni (1,2). I tofi, riscontrabili principalmente nell’articolazione, nei tessuti periarticolari della borsa, dell’osso e della cute, sono una caratteristica patognomonica della gotta, e sono rilevabili all’esame clinico e/o tramite studi di imaging (3-5). Le manifestazioni renali della gotta sono rappresentate dall’urolitiasi, ed in genere si verificano con un pH urinario acido (1,2). La nefrite interstiziale cronica, causata dalla deposizione dei cristalli di urato monosodico monoidrato nella midollare renale, si verifica negli stadi gravi, ma attualmente è considerata una manifestazione clinica rara. La gotta è una delle più comuni malattie reumatiche dell’età adulta: la prevalenza negli Stati Uniti è stata recentemente stimata intorno a 3,9% di adulti (8,3 milioni di persone) (6). La prevalenza della gotta è aumentata in molti paesi (come la Nuova Zelanda) e negli ultimi decenni, soprattutto negli Stati Uniti, causata da fattori quali una maggiore prevalenza di comorbidità che promuovono l’iperuricemia, tra cui l’ipertensione, l’obesità, la sindrome metabolica, il diabete mellito tipo 2 e la malattia renale cronica (CKD) (7-10). Altri fattori che determinano aumento della prevalenza di gotta, includono alcune tendenze alimentari ed abitudini prescrittive, per le malattie cardiovascolari, di diuretici tiazidici e diuretici dell’ansa (11). Molti pazienti gottosi, compresa la coorte crescente di pazienti anziani affetti da gotta, hanno complesse comorbidità e profili farmacologici che complicano la gestione globale (12).


La morbidità a lungo termine e le disabilità legate alla qualità di vita sono ben evidenziate in molti pazienti gottosi, in particolare quelli con più comorbidità e/o artrite gottosa cronica (13,14). Nonostante le avanzate conoscenze molecolari sull’iperuricemia e sullo stato infiammatorio della gotta e l’ampia esperienza pratica di molti specialisti, esistono ancora delle lacune nella qualità della gestione della gotta (15). Inoltre, sono state identificate significative carenze nell’educazione e nell’aderenza da parte del paziente (16).
A nome della American College of Rheumatology (ACR), siamo stati incaricati di sviluppare delle raccomandazioni sistematiche farmacologiche e non farmacologiche nel trattamento efficace della gotta, con un accettabile rapporto rischio/beneficio. Il nostro compito è stato quello di concentrarci su 4 aree specifiche nella gestione della gotta. Due di queste aree sono analizzate qui di seguito, cioè, la ULT (terapia per abbassare l’uricemia) e l’artrite gottosa cronica con la presenza di tofi rilevati all’esame clinico (definito dall’ACR come “artropatia cronica gottosa tofacea” [chronic tophaceous disease arthropaty=CTGA] e specificamente rappresentato nei casi clinici dal 7 al 9 sotto descritti). Le due rimanenti aree (gestione dei farmaci analgesici ed antiinfiammatori nell’artrite acuta gottosa e la profilassi antiinfiammatoria degli attacchi di artrite gottosa) sono affrontati nella parte seconda delle linee guida, come articolo separato (17).
Molti studi sperimentali ed epidemiologici dicono che l’iperuricemia può giocare un ruolo in alcune patologie renali, cardiovascolari, e metaboliche frequentemente associate alla gotta (7-10). Non si affronta la gestione farmacologica dell’iperuricemia asintomatica per una scarsa quantità di trials prospettici, randomizzati e controllati (18).
Siamo stati incaricati dall’ACR di sviluppare delle raccomandazioni evidence based della gotta per reumatologi e diversi altri professionisti, quali medici di medicina generale, infermieri, ed altre figure sanitarie operanti nel settore. Le richieste dell’ACR sono state l’applicazione del metodo di Appropriatezza RAND dell’Università di Los Angeles California (UCLA) (19) per formulare le raccomandazioni, impegnando un panel di esperti internazionali. La creazione di una nuova classificazione della gotta in quanto malattia, con nuovi criteri diagnostici, o la definizione dei risultati del trattamento va al di là del campo di applicazione di questo lavoro. Invece, abbiamo creato dei casi per chiarire il processo decisionale basato principalmente sulla clinica e sui test di laboratorio ottenuti nel setting ambulatoriale di un paziente gottoso.
Negli ultimi dieci anni sono state elaborate linee guida per la gestione della gotta, dalle società nazionali o multinazionali indipendenti da sponsorizzazioni dell’industria, quali l’European League Against Rheumatism (EULAR) (20,21), il Collegio olandese di Medici di Medicina Generale (22), la Società Giapponese della gotta e del metabolismo degli acidi nucleici (23), e la Società Inglese di reumatologia (British Society for Rheumatology BSR) (24). Inoltre, il processo valutativo tecnocologico dell’Istituto Nazionale della Salute e dell’Eccellenza Clinica è stato applicato nella ULT ai pazienti gottosi trattati con febuxostat (25). Nuove linee guida sono state richieste all’ACR, dal momento che la recente ricerca clinica ha notevolmente implementato la comprensione dei fattori di rischio della gotta (12). Inoltre, ultimamente le opzioni dell’ULT sono cambiate, grazie allo sviluppo clinico ed all’approvazione da parte dell’agenzia di regolazione del farmaco, dei nuovi agenti farmacologici (febuxostat ed il farmaco biologico pegloticase) (26,27). Sono in fase di studio nuovi approcci di imaging per la gotta, (ad esempio, ultrasuoni ad alta risoluzione, tomografia computerizzata [CT]) (28,29) in grado di rilevare alterazioni radiografiche della malattia allo stadio iniziale non visualizzabili alla radiografia standard, oppure utili per l’impatto sulla diagnosi di gotta, la valutazione del peso e della gravità della malattia, ed anche per le scelte e l’efficacia della sua gestione. Tali sviluppi sono stati considerati negli elaborati di questa commissione, utilizzando dei principi di base come esposto nella tabella 1.
Le linee guida sulla gotta dell’ACR sono progettate per enfatizzare la sicurezza e la qualità della terapia e per riflettere sulla best practice, il tutto valutato da un gruppo eterogeneo di esperti. Nell’analisi con il metodo di appropriatezza RAND /UCLA sono state escluse differenze di costo delle varie terapie ed il loro rapporto costo/efficacia (19) (Tabella 1). I risultati ottenuti da questo lavoro, valutato da esperti e sulla base di prove disponibili in quel momento, sono designati come “raccomandazioni “piuttosto che linee guida, al fine di orientare l’attenzione sulla natura non prescrittiva della “decision making” .

Le raccomandazioni non possono sostituire la valutazione diretta del paziente ed il processo decisionale clinico realizzato da un medico professionalmente competente.
Le raccomandazioni sul trattamento adeguato possono anche portare l’attenzione sulle potenziali interazioni tra farmaci (ad esempio, con l’anticoagulante, l’azatioprina, l’amoxicillina) e gli effetti della comorbità quali il diabete mellito e le malattie renali, cardiache, gastrointestinali ed epatiche (Tabella 1). La motivazione, le possibilità economiche, e le preferenze del paziente gottoso giocano un ruolo molto importante. Inoltre, le raccomandazioni presentate per la gestione della gotta non intendono limitare o negare la copertura dei costi dell’assistenza sanitaria per gruppi o per singoli pazienti gottosi da parte di un terzo pagante.

Materiali e metodi

Schema di progettazione, sviluppo di raccomandazioni, e classificazione delle prove
Il disegno complessivo del progetto è schematizzato nella Figura supplementare 1 (disponibile nella versione online di questo articolo in http://onlinelibrary.wiley. com/journal/10.1002 / (ISSN) 2151-4658). Il metodo di consensus RAND/UCLA, sviluppato nel 1980, incorpora sia il sondaggio Delphi sia altri metodi (19,30), ed è stato usato con successo per sviluppare altre linee guida commissionate dall’ACR. Lo scopo di questa metodologia è di raggiungere una consensus tra esperti, sapendo che la letteratura pubblicata può non essere adeguata a fornire elementi di prova sufficienti per una decisione clinica nel quotidiano. Il metodo RAND/UCLA richiede 2 gruppi di esperti: un gruppo di esperti di base (CEP) che fornisce l’input per lo sviluppo dei casi e la preparazione di un report di evidenze scientifiche, ed una task force (TFP) che vota questi casi. Il nostro CEP era rappresentato da un leader per ogni area (vedi figura supplementare 2, disponibile nella versione online di questo articolo in http://onlinelibrary. wiley.com/journal/10.1002 / (ISSN) 2.151-4.658). Gli approcci farmacologici, la dieta, lo stile di vita, e le misure non farmacologiche (ad esempio, perdita di peso, esercizio fisico) sono stati affrontati all’interno di ciascuna area. I leader CEP comunicavano con una giuria internazionale di esperti e di principali ricercatori sulla gotta, al fine di sviluppare uno scenario di un caso iniziale che riflettesse le ampie differenze di gravità della malattia e delle sue manifestazioni cliniche. In aggiunta, si tennero teleconferenze settimanali interattive tra i principali leader di area ed i principali ricercatori per definire i casi clinici. Sebbene una precedente revisione sistematica della gotta sia stata eseguita da EULAR, come primo esempio, noi abbiamo effettuato le nostre revisioni sistematiche della letteratura. Il risultante report scientifico è stato consegnato al TFP, insieme ai casi clinici dei diversi gradi di attività della malattia. Sono state fornite molteplici domande interessanti ed opzioni alternative per ogni caso.
Per mandato dell’ACR, TFP ha avuto la maggioranza dei membri senza un potenziale conflitto di interessi percepito (COI), con diverse esperienze e competenze, come descritto in dettaglio nella figura supplementare 2 (nella versione di questo articolo disponibile online al sito http://onlinelibrary.wiley.com/ journal/10.1002 / (ISSN) 2151-4658). TFP era composto da 7 reumatologi (di cui un direttore di una Cattedra di Medicina Interna e uno di una cattedra di un master residenziale di Medicina Interna ), 2 medici di base, un nefrologo, ed un rappresentante dei pazienti. Il processo ha previsto 2 turni di incontri, con voto da parte dei membri del TFP incaricati di misurare ogni potenziale elemento delle linee guida, classificando il rischio/beneficio con un voto tra 1-9 su una scala Likert con il processo Delphi: il primo turno era anonimo, seguito poi da un incontro faccia a faccia del gruppo di discussione con un’altra votazione dei casi stessi. Un voto di 1-3 sulla scala Likert è stato valutato come non appropriato (rischi chiaramente superiori ai benefici), un voto di 4-6 è stato considerato incerto (rapporto rischio/beneficio incerto), e un voto 7-9 è stata valutato come appropriato (benefici chiaramente superiori ai rischi). Le votazioni ed i risultati sono forniti nella figura supplementare 3 (disponibile nella versione online di questo articolo al sito http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1002 / (ISSN) 2151-4658). I voti sui casi clinici sono stati tradotti in raccomandazioni se la votazione media del punteggio era classificato 7-9 (appropriata) e senza disaccordo significativo, definito come non più di 1 su 3 voti classificati come non appropriati. La valutazione finale è stato realizzata prima di tutto in forma anonima, seguita poi dall’incontro faccia a faccia, facilitato da un moderatore esperto.
Durante l’incontro faccia a faccia del TFP, alcuni casi sono poi stati ridefiniti rispetto ai contenuti, quindi rivotati dal TFP.
Il livello di evidenza, a sostegno di ogni raccomandazione, era classificato sulla base dei metodi precedentemente utilizzati dall’American College of Cardiology (31) ed applicati alle recenti raccomandazioni ACR (32,33). Il livello A di classificazione è stato assegnato a raccomandazioni supportate da molteplici (almeno >1) trials clinici randomizzati o meta-analisi. Il livello B della classificazione è stato assegnato alle raccomandazioni derivanti da singoli trials randomizzati oppure da studi non randomizzati. Il livello C della classificazione è stato assegnato al consenso di opinioni di esperti, studi pilota, o standard di cura.

Revisione sistematica
Sono stati analizzati tutti i trials sulla gotta, pubblicati dal 1950 ad oggi, su PubMed e sulla Cochrane Central Register of Controlled Trials. Abbiamo usato una strategia di ricerca basata sulla Cochrane Highly Sensitive Search Strategy per l’identificazione degli studi randomizzati. La ricerca è stata allargata ad articoli riguardanti progetti di ricerca come studi di coorte, caso-controllo e studi trasversali. I limiti di inclusione erano la lingua inglese e quelli di esclusione erano gli studi realizzati “solo su animali”. Le condizioni, il processo, ed i risultati della ricerca sono riassunti esattamente nella Figura supplementare 4 (disponibile nella versione online di questo articolo in http://onlinelibrary.wiley. com/journal/10.1002 / (ISSN) 2151-4658).

Descrizioni di casi clinici
TFP ha esaminato casi clinici con differenze nella frequenza dei sintomi acuti della gotta, e differenze legate alla presenza od all’entità dei sintomi cronici (tofi, sinovite) riscontrabili all’esame clinico: esattamente quello che un medico potrebbe vedere nel proprio ambulatorio. I casi sono stati divisi, a seconda della gravità della malattia, in lievi, moderati e gravi abbinandoli a 3 gruppi diversi di trattamento (Figure 1A e B). Nel generare questi 9 fondamentali scenari di casi clinici, i livelli di attività della malattia lieve (ed il corrispettivo gruppo di trattamento), avevano lo scopo di rappresentare i pazienti al livello più basso di attività di malattia abbinata alla decisione clinica dell’avvio della terapia o della modifica di strategie non farmacologiche.
Viceversa, il livello di attività della malattia grave è stato destinato a rappresentare pazienti con produttività maggiore o uguale a quella del soggetto “medio” studiato in uno caso clinico. I casi clinici non erano destinati a definire i criteri di classificazione. Ogni scenario partiva dal presupposto che la diagnosi di gotta fosse corretta, al fine di permettere al TFP di concentrarsi su decisioni riguardanti la gestione. Inoltre, si era ipotizzato che esistessero segni clinici di attività della gotta. Ciò ha incluso sintomi con frequenza variabile intermittente, in particolare presentati al TFP come episodi acuti di artrite gottosa con intensità del dolore da moderato a grave (17). Un’altra evidenza clinica di attività della gotta era la presenza all’esame fisico di tofi, o, in alternativa, di sintomi cronici artritici (vale a dire, “artropatia cronica” o “sinovite”) causa di gotta, con o senza conferma di danno articolare (ad esempio, deformità, erosioni riscontrate all’imaging) (Figura 2). L’iperuricemia è stato definita come livello di urato sierico superiore a 6,8 mg/dl (2). Abbiamo determinato tutti gli aspetti possibili del casi clinici attraverso un processo strutturato interattivo, con regolare e-mail e teleconferenze almeno una volta al mese. I parametri proposti sono stati rivisti molte volte prima di essere accettati dal CEP.

Definizioni di agenti terapeutici farmacologici
La terapia farmacologica valutata dei casi è stata così definita: gli inibitori della xantina ossidasi (XOI) includenti allopurinolo o febuxostat, e gli agenti uricosurici disponibili negli Stati Uniti (probenecid ed i farmaci off-label quali fenofibrato e losartan, usati come terapia uricosurica), senza includere sulfinpirazone o benzbromarone. La valutazione da parte del TFP dell’efficacia di una opzione terapeutica assunta dal paziente in un caso clinico riguardava la massima dose tollerata per un periodo di tempo sufficiente, al fine di valutare con precisione la risposta terapeutica (se non indicato diversamente).

Gestione percepita del potenziale COI (Conflitto di interessi)
Il COI è stato gestito in modo prospettico e strutturato. In particolare, tutti i partecipanti intellettualmente coinvolti nel progetto, autori e non, erano tenuti a divulgare pienamente e prospetticamente i loro rapporti con le aziende farmaceutiche con eventuali interessi commerciali nel settore della gotta (vedi Figura 2 supplementare e Appendice A, disponibile in linea la versione di questo articolo in http://onlinelibrary.wiley.com/ journal/10.1002 / (ISSN) 2151-4658). Questi elementi venivano aggiornati ogni 6 mesi, e per gli inibitori della proteasi, furono aggiornati i dati riguardanti sia il CEP, sia il TFP, poco prima del faccia a faccia. Una sintesi di tutti i COI è stata diffusa a tutti i partecipanti del progetto, ed è disponibile nell’Appendice A supplementare (disponibile nella versione online di questo articolo a http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1002/ (ISSN) 2151-4658). Sulla base delle politiche dell’ACR, che sono in linea con quelle di molte società mediche, non più del 49% dei partecipanti al progetto potevano avere un COI in quel momento. Era necessario che il progetto PI (JDF) rimanesse senza il potenziale COI percepito prima e durante il processo.

Risultati

Principi fondamentali di gestione per tutti i casi di gotta
Le raccomandazioni TFP create per un sistematico approccio di gestione farmacologica e non, sono state intese per essere applicabili a tutti i pazienti con la gotta (riassunto nella figura 3). Si parte dal presupposto che la diagnosi di gotta sia corretta prima dell’inizio della gestione. L’approccio ha sottolineato l’educazione del paziente riguardante gli obiettivi della malattia, e del suo trattamento, l’accettazione della dieta ed i consigli di stile di vita, compreso il ruolo importante dell’eccesso di acido urico nella gotta, chiave del trattamento a lungo termine (evidenza B) (34). TFP raccomanda inoltre, caso per caso, un attento esame della potenziale eliminazione dell’iperuricemia, compresa la prescrizione di farmaci che potrebbero essere non essenziali per la gestione ottimale delle comorbidità (per esempio, ipertensione, iperlipidemia, o trapiantati d’organo). Gli esempi principali di iperuricemia farmacoindotta sono i farmaci tiazidici ed i diuretici dell’ansa, la niacina, e gli inibitori della calciuria (evidenza C). Tuttavia, TFP, senza votazione specifica, ha riconosciuto il particolare beneficio dei tiazidici per il controllo della pressione arteriosa ed il risultato in molti pazienti con ipertensione. Sebbene basse dosi di acido acetilsalicilico (aspirina 325 mg al giorno) elevino l’urato sierico, TFP, non ha raccomandato discontinuità della somministrazione del farmaco nei pazienti gottosi, quale profilassi di malattie cardiovascolari. Nella discussione, senza voto specifico, TFP ha ben visualizzato i rischi relativi specificamente attribuibili agli effetti modesti di aspirina a basso dosaggio sull’uricemia, definendoli trascurabili nella gestione della gotta.
TFP ha raccomandato che i medici considerino le cause di iperuricemia per tutti i pazienti gottosi, e ha consigliato di controllare una specifica lista di comorbilità (evidenza C) (Tabella 2). Per questo motivo, TFP ha indicato di valutare clinicamente i farmaci e malattie che possano causare ridotta secrezione o iperproduzione di acido urico, attraverso anche analisi di laboratorio, esame urine, emocromo c.f., uricosuria ed ecografia renale. In questo contesto, TFP raccomanda lo screening per l’iperuricemia (con valutazione dell’uricosuria) in sottogruppi di pazienti con insorgenza di gotta prima dei 25 anni (evidenza C) o con una storia di urolitiasi (evidenza C). L’orientamento del TFP per l’invio del paziente allo specialista è solo un consiglio, senza alcun obbligo. TFP consiglia (anche se i dati sui potenziali benefici sono limitati) di inviare il paziente allo specialista quando presente uno dei criteri sottoesposti (Livello C per tutti): 1) eziologia poco chiara di iperuricemia, 2) segni o sintomi di gotta refrattaria, 3) difficoltà nel raggiungere il target di uricemia, particolarmente nel danno renale e trattato con XOI 4) molteplici e/o gravi eventi avversi da farmaci ULT.

Valutazione clinica di attività della malattia gotta ed impatto sul paziente
TFP raccomanda la valutazione clinica della gravità dei sintomi e l’impatto della malattia sul singolo paziente, attraverso l’analisi della sua storia e l’esame clinico completo al fine di individuare i sintomi di artrite ed i segni come tofi e sinovite acuta e cronica (evidenza C). Per essere perseguibile dai clinici, gli autori, senza voto specifico del TFP, suggeriscono che i medici possano, per ogni paziente, registrare e stimare il numero e la gravità (17) degli attacchi acuti di artrite gottosa avvenuti durante l’anno.

Consigli fondamentali per le misure non farmacologiche ULT della gotta
. TFP raccomanda una dieta particolare e dei consigli di stile di vita per la maggior parte dei pazienti con gotta (Evidenza B e C per le misure individuali) (Figura 4).
Molti consigli sulla dieta e lo stile di vita sono raccomandate per ridurre il rischio e la frequenza degli attacchi acuti di gotta (12) e per abbassare l’uricemia, ma l’enfasi delle raccomandazioni del TFP nella figura 4 è orientata sulle scelte alimentari e sullo stile di vita per la promozione ed il mantenimento della salute, compresa la prevenzione delle comorbilità nei pazienti gottosi, tra cui la malattia coronarica (35,36), l’obesità, la sindrome metabolica, il diabete mellito, l’iperlipidemia, e l’ipertensione.
Le raccomandazioni dietetiche sono state raggruppati in 3 semplici categorie qualitative, denominate “da evitare”, “da limitare” o “da incoragggiare” (Figura 4). Salvo rare eccezioni (37,38), questo approccio riflette una generale mancanza di prove specifiche derivanti da trials prospettici, in doppio cieco, randomizzati che colleghino la quantità consumata di componenti nella dieta
individuale con la capacità di modificare l’uricemia o gli outcomes della gotta. In particolare, la riproduzione dei fattori di rischio pericolosi in uno studio di ricerca clinica convenzionale potrebbe porre potenzialmente problemi etici. Come tale, TFP ha riflettuto sull’evidenza riguardante l’impatto dell’alcool o dei cibi ricchi di purine in un breve periodo di tempo. Le fonti erano state studi epidemiologici dell’iperuricemia e della gotta stessa, inclusi analisi prospettiche a lungo termine (39-42) e studi crossover (43,44).
TFP ha raccomandato ai pazienti gottosi di limitare il consumo di carne e di frutti di mare ricchi di purine (evidenza B) (44), così come le bevande dolcificate con sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio e le bevande energetiche (C prove), ed ha incoraggiato il consumo di prodotti caseari a basso contenuto di grassi o senza grassi (prove B) (43) (Figura 4). TFP ha votato l’incoraggiamento dell’assunzione di vegetali nei gottosi (evidenza C) (Figura 4), dal momento che esiste un’evidenza clinica, nei soggetti sani, di riduzione dell’uricemia e dell’urolitiasi con una dieta ricca di verdure (43,45).

Tuttavia, non c’è stato un voto specifico da parte del TFP sull’eliminazione, nei pazienti con gotta, dell’eccesso di assunzione di purine da fonti alimentari diverse dalle carni e dai frutti di mare, come le verdure e legumi (44).
TFP ha raccomandato la riduzione del consumo di alcool (in particolare birra, ma anche vino e liquori) e l’eliminazione di un uso eccessivo di alcool in tutti i pazienti gottosi (evidenza B) (Figura 4). TFP ha inoltre raccomandato l’astinenza dall’alcool per i pazienti gottosi con artrite in fase attiva, specialmente con inadeguato controllo medico della malattia e in CTGA (evidenza C) (46). TFP, in una discussione senza voto specifico, ha riconosciuto che la dieta ed i consigli sullo stile di vita, da soli, non forniscono effetti di riduzione significativa dell’uricemia e/o nella profilassi dell’attacco di gotta per una gran parte di pazienti gottosi (12). Per esempio, alcuni studi clinici su dieta e fitness hanno riportato solo una riduzione del 10-18% dell’uricemia(43).
TFP, nelle discussioni successive senza voto specifico, ha sottolineato che il grado di riduzione dell’uricemia rappresenta un beneficio in tutti i casi clinici, ma è insufficiente nel garantire un efficace rientro nei range in quei pazienti con iperuricemia superiore a 7 mg/dl.

Consigli fondamentali per il trattamento farmacologico con ULT, incluso il target dell’uricemia
Le raccomandazioni per la terapia farmacologica nelle parti 1 e 2 delle linee guida ACR per la gotta del 2012 ritengono che esista, nei confronti dei farmaci, una carenza nelle controindicazioni, nell’intolleranza, e nell’analisi degli eventi avversi gravi o delle interazioni farmacologiche.
TFP, nella gotta con malattia renale allo stadio CKD 2-5 o malattia terminale renale, ha consigliato come indicazione appropriata la terapia farmacologica ULT (evidenza C) in pazienti con precedenti attacchi di gotta e iperuricemia. Nella terapia farmacologica ULT, alcune scelte di trattamento (ad esempio probenecid) e la decisione del dosaggio del farmaco (ad esempio allopurinolo) sono influenzati dalla clearance della creatinina. TFP, senza un voto diretto, ha discusso e riconosciuto il valore clinico della misurazione della clearance della creatinina, non solo quindi la creatininemia, per accertare il grado di compromissione della funzionalità renale. Infatti il proposito del progetto era proprio di definire raccomandazioni prescrittive dettagliate, in materia di ULT, quali la dose specifica di farmaco, la personalizzazione della terapia in presenza di un certo grado di compromissione della funzionalità renale o di altre comorbilità come l’insufficienza epatica.
Le raccomandazioni del TFP per la terapia farmacologica ULT, come riportato graficamente nella figura 3, hanno incluso raccomandazioni riguardanti la terapia XOI con allopurinolo o febuxostat quali farmaci di prima scelta (evidenza A). Il panel non ha consigliato in modo specifico un farmaco

preciso rispetto a tutti gli XOI. TFP ha soprattutto rilevato la mancanza di dati pubblicati sulla sicurezza del febuxostat nello stadio 4 o più grave di CKD. Probenecid è stato raccomandato come alternativa al primo approccio farmacologico ULT quando presenti controindicazioni od intolleranza ad almeno 1 farmaco XOI (Evidenza B). Tuttavia, TFP non ha raccomandato probenecid come monoterapia di prima scelta ULT in pazienti con clearance creatinina inferiore a 50 ml/minuto.
TFP raccomanda che la terapia farmacologica ULT potrebbe essere avviata nel corso di un attacco acuto di gotta, a condizione che sia presente una efficace gestione della terapia antinfiammatoria. (Evidenza C). TFP raccomanda un regolare monitoraggio dell’uricemia (ogni 2-5 settimane) nel periodo della titolazione ULT, compreso il monitoraggio una volta raggiunto il target dell’uricemia (ogni 6 mesi; evidenza C). TFP ha dato importanza a questo follow up ritenendolo particolarmente utile per monitorare l’adesione, dal momento che un problema comune dei pazienti gottosi è rappresentato dalla scarsa adesione alla ULT (16).
TFP raccomanda, quale obiettivo della ULT, il target di uricemia di un minimo di 6 mg/dl in tutti i casi di gotta ( evidenza A). Inoltre, TFP consiglia che il target dell’uricemia sia tenuto basso per un tempo sufficientemente lungo al fine di migliorare i segni ed i sintomi di gotta, compresi i tofi palpabili e rilevabili all’esame fisico, e che ciò potrebbe essere raggiunto con un target di uricemia inferiore a 5 mg/dl (evidenza B).

Raccomandazioni specifiche per il dosaggio e la farmacogenetica dell’allopurinolo
Nella Tabella 3 sono riassunte le raccomandazioni del TFP riguardanti l’uso di allopurinolo nella gotta. Prncipalmente TFP raccomanda per l’allopurinolo, una dose iniziale non superiore a 100 mg al giorno (evidenza B) (47), in accordo con la Food and Drug Administration (FDA) e le linee guida EULAR (21). Il razionale del TFP è che, in primo luogo, una bassa dose iniziale di allopurinolo potrebbe ridurre le riacutizzazioni della gotta dopo l’inizio della ULT (26), ed in secondo luogo rappresenta un modo per gestire il rischio di potenziali e gravi reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo (47), discusso dettagliatamente in seguito. TFP raccomanda una titolazione graduale verso l’alto della dose di mantenimento dell’allopurinolo, ogni 2-5 settimane, fino al raggiungimento della dose massima appropriata per trattare l’uricemia in modo personalizzato (evidenza C).
TFP porta solide prove che l’allopurinolo in monoterapia a 300 mg/die o dosaggi giornalieri anche inferiori, non sono riusciti a raggiungere il target proposto di uricemia di 6 mg/dl (26,46) o 5 mg/dl (48,49) in più della metà dei soggetti con gotta. TFP ha recensito tutta una serie di piccoli studi in cui l’allopurinolo era stato titolato a 300 mg/die con successivo raggiungimento del target dell’uricemia (49,50). È importante sottolineare che TFP ha raccomandato un aumento della dose di mantenimento dell’allopurinolo superiore ai 300 mg al giorno, anche in pazienti con insufficienza renale, a condizione che vi sia un’istruzione adeguata del paziente nel monitorare regolarmente l’eventuale ipersensibilità del farmaco od altri effetti collaterali come prurito, rash, ed ipertransaminemia, od eventuale eosinofilia (evidenza B).
TFP ha esaminato successivamente il problema delle misure volte a ridurre l’incidenza di gravi reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo, definita qui come sindrome di ipersensibilità all’allopurinolo (AHS). La discussione del TFP ha riconosciuto la possibilità di ospedalizzazione e la grave morbilità e mortalità dell’AHS con una percentuale intorno al 20-25% (51,52). L’incidenza stimata di AHS negli Stati Uniti è 1:1000, e le manifestazioni non includono solo la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, ma anche una malattia sistemica con un corredo di segni e sintomi quali eosinofilia, vasculite, eruzioni cutanee, ed altri maggiori danni d’organo(53). L’uso del Tiazidico nell’insufficienza renale rappresenta un fattore di rischio per AHS (50,54,55). Una strategia di gestione del rischio largamente impiegata è l’utilizzo di un algoritmo non-evidence-based per la dose di mantenimento dell’allopurinolo, calibrato sul danno renale (evidenza C) (56); si sottolinea che TFP non raccomanda questa strategia.
Nella valutazione della dose iniziale dell’allopurinolo quale componente della strategia di gestione del rischio, TFP, per prima cosa, ha evidenzito che il più alto rischio di gravi reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo si presenta nei primi mesi della terapia. Un’analisi retrospettiva di un recente caso-controllo di AHS riguardante la dose iniziale di allopurinolo (47) supporta ulteriormente la raccomandazione da parte del TFP di iniziare la terapia con allopurinolo a dosi non superiori a 100 mg/, od anche inferiori (50 mg/die) in caso di CKD in stadio 4 o più gravi (evidenza B).

TFP ha anche considerato l’aspetto farmacogenetico, emerso recentemente, per evidenziare l’AHS (53,57,58), ed ha raccomandato, prima di iniziare l’allopurinolo, di effettuare possibilmente il test HLA-B*5801 nelle sottopopolazioni di pazienti selezionati ad elevato rischio per AHS (evidenza A).
Le persone con la presenza del gene HLA-B*5801, e quelli di origine coreana con stadio 3 o più grave di CKD (la frequenza dell’allele HLA-B*5801 è di circa 12%), o la popolazione di Han cinesi o quelli di origine tailandese, indipendentemente dalla loro funzione renale (la frequenza dell’allele HLA-B*5801 è di circa 6-8%), rappresentano, in letteratura, esempi tipici di soggetti ad alto rischio di AHS, con un HR (hazard ratio) di diverse centinaia (59-61). Si raccomanda, nei casi ad alto rischio individuale con HLA-B*5801 positivo, di prescrivere un’alternativa all’allopurinolo (evidenza A). TFP raccomanda che lo screening per l’allele HLA-B*5801 sia fatto con un test rapido ed ampiamente disponibile della PCR (reazione a catena della polimerasi) allele specifico (evidenza A) e che, solo il 10% dei test, nei casi dubbi, richieda un follow-up HLA- B*5801 più impegnativo. TFP non ha infatti raccomandato uno screening universale HLA-B*5801 per l’allopurinolo. I dati attualmente disponibili confermano la decisione del TFP che i bianchi con una prevalenza per HLA-B*5801 del 2% hanno un Hazard Ratio sostanzialmente più basso ed un valore predittivo del test negativo rispetto alle sottopopolazioni asiatiche sopra menzionate (53,58,62).

Raccomandazioni specifiche alla monoterapia uricosurica per ridurre l’uricemia
Nei casi di monoterapia uricosurica, come principale modalità della ULT (Tabella 3), TFP raccomanda il probenecid come prima scelta tra i farmaci uricosurici attualmente disponibili negli Stati Uniti (evidenza B). TFP consiglia, in caso di storia di urolitiasi, di non indicare come farmaco di prima scelta per ULT un potente agente uricosurico (evidenza C), dal momento che il probenecid (ed il benzbromarone non disponibile ora negli gli Stati Uniti) è associato ad un rischio del 9-11% di urolitiasi (63,64). Le raccomandazioni specifiche del TFP per la gestione del rischio nella ULT della terapia con uricosurici comprendono una iniziale misurazione dell’uricosuria ed il monitoraggio successivo, dal momento che un’iperuricosuria è indicativa di iperproduzione di acido urico e questo controindica gli uricosurici nella ULT. Non si è raggiunto un consenso da parte del TFP, nella gestione del rischio nella terapia con uricosurici, sul dosaggio di acido urico non dissociato delle urine, o l’uso dell’indice Simkin basato sul calcolo dell’uricosuria su urine spot del primo mattino, rapportato alla GFR (velocità di filtrazione glomerualere) o altri calcoli simili (63). TFP raccomanda che all’inizio di una terapia uricosurica, i pazienti debbano essere istruiti per aumentare l’assunzione di liquidi e per la possibilità di alcalinizzare le urine (ad esempio, con il citrato di potassio citrato; evidenza C per tutti) (63), ma non è stato votato, per queste misure, nessun parametro quantitativo, proprio per mancanza di prove.

Raccomandazioni, da prendere nella gotta, in merito alla decisione farmacologiche ULT, compresi gli scenari con malattia lieve, moderata o grave oppure CTGA
TFP ha votato il processo decisionale clinico in ciascuno dei 9 casi clinici quando il target dell’uricemia non fosse ancora stato raggiunto e nei casi in cui la gotta rimanesse sintomatica (p.e., dove sono presenti uno o più segni clinici e sintomi di gotta, come recenti attacchi acuti di gotta, tofi, e artrite gottosa cronica) (Figura 5 e Tabella 4). TFP, in primo luogo, ha esaminato il ruolo potenziale dell’imaging nella valutazione della gravità della malattia e nel processo decisionale clinico riguardante la terapia ULT. TFP ha raccomandato l’utilità dell’ecografia ad alta risoluzione, della TAC, o della TAC dual energy (evidenza B) per evidenziare i tofi, e l’utilizzo di segni radiografici indiretti di tofi (come la caratteristica erosione ossea; evidenza C). TFP ha anche espresso il voto sull’ecografia “con il segno del doppio contorno” in quanto coerente con la deposizione dei cristalli di urato nontofacei sulla superficie della cartilagine articolare (Evidenza B). Tuttavia, TFP non ha raccomandato l’utilizzo dell’ecografia con il segno del doppio contorno quale indicatore sufficiente per iniziare o aumentare l’intensità della ULT, dato che il segno è stato rilevato, in un recente studio, nel 25% delle articolazioni di soggetti con iperuricemia asintomatica (65). Viceversa, in uno studio recente, il segno del doppio contorno non era universalmente rilevabile (cioè, assente nel 33% delle articolazioni dei soggetti monitorati con ultrasuoni) in pazienti con gotta non trattati precocemente con ULT (66).
Nel caso il target dell’uricemia non sia raggiunto, TFP raccomanda, in tutti e 9 i casi clinici, di titolare verso l’alto la dose di 1 XOI (allopurinolo o febuxostat) al fine di rispettare la massima dose efficace per il singolo paziente (Evidenza A) (Figura 5 e Tabella 4). La massima dose di allopurinolo, approvata dalla FDA, è di 800 mg al giorno, per il febuxostat di 80 mg al giorno. Data la richiesta da parte dell’ACR, di sviluppare delle linee guida sulla gotta fruibili in uno scenario internazionale, TFP raccomanda di aumentare il febuxostat fino a 120 mg al giorno, dose autorizzata in molti paesi al di fuori degli Stati Uniti, nel caso specifico di malattia attiva non responder a dosi appropriate di ULT orale (Evidenza A). Inoltre TFP raccomanda, soprattutto nei 9 casi simulati, che se la titolazione verso l’alto del farmaco di prima linea (XOI) non è ben tollerata o non si raggiunge il target di uricemia, si deve sostituire con un altro XOI come rappresentato nello schema riportante le opzioni appropriate di prima scelta (evidenza C).
In particolare, TFP consiglia il probenecid ed altri agenti con effetti uricosurici clinicamente significativi, come ad esempio il fenofibrato ed il losartan, come terapeuticamente utili in un programma globale di ULT nella malattia refrattaria (evidenza B). TFP raccomanda un approccio combinato nella terapia orale ULT (ad esempio, 1 farmaco XOI [allopurinolo o febuxostat] e 1 agente uricosurico [probenecid, fenofibrato, o losartan in quanto farmaci correntemente disponibili negli Stati Uniti]) quale possibile opzione nel caso in cui non sia stato raggiunto il target uricemico nei 9 casi clinici (Evidenza B) (67-69) (Figura 5 e Tabella 4).
Infine, TFP definisce il pegloticase appropriato solo nei casi con gotta grave e non responder, oppure se presente intolleranza ai farmaci opportunamente dosati nella ULT orali (Evidenza A) (Figura 5 e Tabella 4). In 2 ampi trials randomizzati con gruppo placebo di controllo, il pegloticase, a 8 mg ogni 2 settimane, si è dimostrato efficace nel riportare l’uricemia a 6 mg/dl nel 42% dei pazienti verso 0% nel gruppo trattato con placebo a 6 mesi (27). Inoltre, il 45% dei pazienti trattati con 8 mg di pegloticase ogni 2 settimane hanno avuto una risoluzione completa di 1 o più tofi, rispetto al 8% nel gruppo placebo, con un significativo miglioramento dell’artropatia cronica e della qualità di vita. Un aspetto importante è che TFP non raccomanda il pegloticase come farmaco di prima scelta nella ULT. TFP, inoltre, non ha raggiunto un consenso sulla durata adeguata della terapia con pegloticase, una volta diminuiti i sintomi e segni di gotta, compresa la riduzione delle dimensioni (oppure addirittura la risoluzione) di tofi rilevabili all’esame obiettivo.

Discussione
Vi presentiamo, da parte dell’ACR, le prime raccomandazioni consensuali evidence-based sulla gestione farmacologica e non della gotta, quale prodotto di un processo consensuale di un gruppo formale. La revisione sistematica approfondita della letteratura è stato tempestiva. Paragonandole con le linee guida sulla gotta indipendenti (vale a dire, non realizzate con il supporto di aziende farmaceutiche) realizzate, negli ultimi dieci anni, da EULAR e da BSR, queste ultime non valutavano in modo gloabale le più recenti evidenze e terapie, compresi il febuxostat e pegloticase (21,24). Il lavoro dell’ACR sponsorizzato e qui presentato nella parte 1 delle linee guida si è focalizzato sulla gestione della malattia sistematica e le misure per abbassare l’uricemia in tutti i pazienti gottosi e nei non responders, tra cui CTGA. Il lavoro, per prima cosa, si è indirizzato all’aspetto principale dell’educazione del paziente, inclusa la discussione con il paziente sul ruolo dell’eccesso dell’acido urico nella gotta quale chiave del target a lungo termine del trattamento, cosa che influisce pesantemente sull’aderenza al trattamento e l’efficacia della ULT stessa (34). Sulla base delle prove esistenti nei pazienti con gotta, TFP è stato in grado di grealizzare una serie di raccomandazioni sulla dieta e stile di vita, anche se le raccomandazioni stesse sono comuni a quelle consigliate nelle comorbilità della gotta stessa, quali l’aterosclerosi, il diabete mellito, e l’ipertensione. I consigli erano solo limitati alle dimensioni ed alla quantità delle porzioni di cibo come era per le precedenti raccomandazioni di questa natura (21). Chiaramente, sono necessarie ricerche più approfondite sulle modificazioni della dieta e dello stile di vita per la gotta, soprattutto con studi specifici (34).
TFP raccomanda che tutti i pazienti gottosi abbiano una valutazione clinica completa sull’attività della malattia e la sua gravità nel singolo paziente, con particolare attenzione alla possibile eziologia dell’iperuricemia, modificando le eventuali cause secondarie di iperuricemia, quali le comorbidità ed i farmaci specifici iperuremizzanti.
Inoltre, TFP non ha votato indicazioni specifiche all’uso dell’imaging per studiare la malattia o le risposte al trattamento della gotta. Questo problema dovrebbe essere aggiornato nei prossimi anni, dal momento che ci sono studi basati sull’uso degli ultrasuoni ad alta risoluzione e sulla CT dual-energy: essi potrebbero rimodellare la classificazione della malattia e la prognosi nella gotta, così come i risultati sulle modifiche prodotte dalla ULT(70).
Le raccomandazioni specifiche del TFP sulle indicazioni all’inizio della terapia farmacologica ULT riguardano l’utilizzo dei farmaci allopurinolo o febuxostat come primo livello di terapia famacologica ULT, pur riconoscendo la necessità della titolazione dell’allopurinolo nei soggetti a rischio.
Il probenecid è stato raccomandato come alternativa ai farmaci di prima scelta nel caso in cui almeno 1 farmaco XOI sia stato controindicato o non tollerato, anche se la monoterapia con probenecid non sia considerata di prima scelta nelle persone con clearence creatininica inferiore a 50 ml /minuto. Nella discussione, le riserve del TFP sul probenecid sono dovute alla mancanza di dati a lungo termine sulla sicurezza ed efficacia nello stadio 3 del CKD (in quanto il dato della clearence cereatininica inferiore a 50 ml / minuto era stato un criterio di esclusione in alcuni studi [48,69]). Alcune riserve esistono anche per le interazioni farmacologiche, il rischio di urolitiasi di circa il 9%, e la complessità della gestione del rischio nell’aumento della dose del probenecid in monoterapia ULT. In modo inatteso, manca il consenso del TFP sull’approccio ideale al monitoraggio dell’uricosuria al fine di ridurre il rischio di urolitiasi, legato proprio al rischio di gestione durante la monoterapia con probenecid nella ULT.
E’ stato valutato in dettaglio il trattamento per raggiungere il target dell’uricemia. TFP ha confermato le raccomandazioni precedenti dell’EULAR e del BSR (21,24), definendo che l’uricemia dovrebbe essere ridotta, nei pazienti gottosi, per raggiungere, come minimo, un target uricemico di 6 mg/dl. Nei pazienti con malattia più grave ed iperuricemia più importante, compresa la presenza di tofi all’esame clinico e con CTGA, TFP raccomanda di portare l’uricemia al di sotto dei 5 mg/dl, al fine di ottenere una migliore controllo della malattia.
La dose, l’efficacia e la sicurezza dell’allopurinolo sono stati ben analizzati, in quanto l’allopurinolo è il più comune farmaco ULT prescritto in tutto il mondo. In primo luogo, le raccomandazioni del TFP rafforzano le precedenti linee guida dell’EULAR (21) ed i consigli della FDA per la gestione del rischio, consigliando di incominciare con una dose di allopurinolo non superiore a 100 mg/die, mentre nei pazienti con stadio 4 o più grave di CKD si consiglia di incominciare con una dose di allopurinolo di 50 mg/die. In secondo luogo, TFP consiglia un aumento costante dell’allopurinolo subito dopo l’inizio, accompagnato da una adeguata educazione del paziente ed un monitoraggio per la tossicità dei farmaci. Un recente trial clinico evidenzia che la dose di allopurinolo di 300 mg/die, o dosaggi inferiori, non permettono di raggiungere il target dell’uricemia nella maggioranza dei pazienti gottosi, mentre TFP raccomanda che, con una appropriata gestione del rischio, l’allopurinolo può essere aumentato a dosi superiori ai 300 mg al giorno al fine di raggiungere il target uricemico, anche in pazienti con insufficienza renale cronica. TFP, per tutti gli stadi di insufficienza renale, non ha raccomandato la gestione del rischio dell’AHS proposta da Hande et al (56), attraverso l’uso di un algoritmo, non evidence-based, per calcolare la dose di mantenimento delll’allopurinolo nell’insufficienza renale. Tuttavia, gli autori, senza un voto TFP specifico, hanno messo in evidenza la mancanza di dati sulla sicurezza a lungo termine per il dosaggio di allopurinolo superiore ai 300 mg/die, in particolare nell’insufficienza renale, cosa che è associata ad un’aumentata tossicità dell’allopurinolo stesso (50,71).
TFP ha anche proposto una nuova raccomandazione nella quale si dichiara che, lo screening HLA-B*5801 con il test rapido basato sulla PCR, dovrebbe essere considerato quale componente di gestione del rischio nelle sottopopolazioni in cui l’allele HLA-B*5801sia molto frequente oppure in soggetti positivi all’allele HLA-B*5801, in quanto essi possiedono un elevatissimo rischio (“ad alto rischio”) di sviluppare gravi reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo (per esempio, i coreani con stadio 3 [o più grave] della CKD, gli Han cinesi ed i tailandesi). Si prevede che altre sottopopolazioni ad alto rischio per AHS saranno identificate negli studi futuri.
TFP consiglia la terapia uricosurica quale preziosa componente per comprendere la strategie ipouricemizzanti. TFP insiste sulle nuove raccomandazioni (che rafforzano le raccomandazioni del BSR) riguardanti l’appropriatezza dell’utilizzo combinato di XOI ed uricosurici nella ULT come intervento di secondo livello nei non responers, attraverso i casi clinici studiati. (24).
Riguardo alla combinazione con un farmaco XOI, TFP consiglia non solo il probenecid, ma anche come alternativa, altri farmaci con effetto uricosurico meno marcato (fenofibrato e losartan). Tuttavia, gli autori riconoscono che i dati pubblicati sono limitati. Gli autori ritengono che ulteriori studi aiutarenno a capire come ottimizzare l’abbinamento di agenti uricosurici con farmaci XOI per ridurre il rischio di urolitiasi indotto dagli uricosurici, aumentando la velocità dell’abbassamento dell’iperuricemia e dei tofi (67).
Sulla base dei risultati di studi clinici controllati con placebo riguardanti l’analisi delle popolazioni con gotta particolarmente grave, TFP raccomanda il pegloticase quale farmaco di terzo livello nei casi specifici di malattia refrattaria con insufficiente risposta ad una dose adeguata di ULT orale, anche in CTGA. Gli studi clinici confrontanti direttamente il pegloticase con la massima dose appropriata dei farmaci di prima e seconda scelta, lo raccomandano nei casi di gotta grave, compresa la CTGA.
I limiti delle linee guida sulla gotta dell’ACR riguardano la qualità e quantità delle prove valutate. Per la parte 1, la maggior parte dei dati presi in esame, utilizzati per le raccomandazioni, erano di livello C, con meno del 20% di prove di livello A. Per i trials clinici ULT, gli studi che confrontano allopurinolo con febuxostat, entrambi titolati per tentare di raggiungere il target dell’uricemia, sarebbero più esplicativi degli studi passati (26,72,73). Un altro problema, nelle recensioni degli studi clinici, era la variabilità degli end points e delle misure degli outcome (ad esempio, la frequenza di attacco di gotta, l’uricemia, la riduzione delle dimensioni dei tofi, la qualità di vita). Inoltre, ci sono state probabili differenze dei pazienti analizzati negli studi clinici sponsorizzati dall’industria, rispetto ai pazienti del “mondo reale”. Naturalmente, sono necessari ulteriori studi nella valutazione della ULT e della CTGA.
La metodologia RAND/UCLA utilizzata per questo progetto non ci ha permesso di confrontare le opzioni raccomandate dal TFP come efficaci sia riguardanti la pratica clinica, sia riguradanti le implicazioni sociali dei costi del trattamento, cosa che chiaramente impatta sul paziente e sulle preferenze dei medici per la gestione della gotta. Per esempio, gli autori riconoscono i problemi riguardanti i costi potenziali delle raccomandazioni presentate ULT, dal momento che, ad esempio, il febuxostat è certamente più costoso dell’allopurinolo o del probenecid. Si sottolinea che una recente valutazione dell’analisi dei costi, effettuata da una revisione indipendente, basata sull’evidenza, di un gruppo dell’Istituto Nazionale per la Salute e l’eccellenza Clinica ha concluso che il febuxostat dovrebbe essere consigliato nella terapia ULT della gotta solo nei pazienti con controindicazioni od intolleranza all’allopurinolo (25). Al contrario, lo screening farmacogenetico per allopurinolo, basato sulla PCR HLA-B*5801, rappresenta un primo test relativamente economico, ma pone nuove domande riguardanti i costi aggiuntivi per la gestione della gotta, in particolare nelle popolazioni dove il rischio di AHS è basso (53,57,58). Infine, Il terzo livello della ULT con pegloticase è comunque una terapia biologica costosa nell’approccio per la gotta: inoltre, sono attualmente in fase di ricerca e di sviluppo ulteriori farmaci biologici. I trials e le analisi di costo-efficacia sono particolarmente tempestivi per le emergenti terapie della gotta.
Le linee guida della gotta da parte dell’ACR per la ULT, e per il trattamento e la profilassi antiinfiammatoria di artrite gottosa presentate in un articolo separato (la parte 2 delle linee guida) (17), richiederà l’aggiornamento con le nuove evidenze per la valutazione e la gestione appropriata dei progressi nella gotta, oltre che l’approvazione, da parte degli enti regolatori, dei nuovi farmaci. L’aumento degli studi comparativi sulla qualità di vita del gottoso e gli indicatori di esito riguardanti l’attività sulla malattia per i farmaci ULT e per le diete valutati in questa trattazione, saranno di particolare interesse per quanto riguarda il costo, la sicurezza a lungo termine, ed altre considerazioni come gli outcomes sulle malattie cardio-vascolari. Si spera che la pubblicazione di queste linee guida, abbinata ad una efficace educazione del paziente sul trattamento della gotta compresi gli obiettivi e la sicurezza della gestione della malattia, migliori l’aderenza del paziente, la qualità della cura, ed i risultati nella gestione della gotta.

Addendum
Le terapie approvate dopo la revisione originale della letteratura, o la dieta e le misure di stile di vita studiate dopo la revisione della letteratura originale, non sono comprese in queste raccomandazioni.

Bibliografia

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Leggi articolo precedente:
Sintesi delle Linee Guida per la gestione della gotta “2012 American College of Rheumatology” Parte 1: Approcci terapeutici sistematici farmacologici e non, per l’iperuricemia [Numero 10. Gennaio-Febbraio 2013]

Le linee guida e le raccomandazioni internazionali elaborate e/o approvate dall’American College of Rheumatology (ACR) hanno lo scopo di fornire...

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