Home Letteratura Area Dolore – Cure Palliative La Sindrome Dolorosa Regionale Complessa (CRPS); trattamento fondato sulla patogenesi

La Sindrome Dolorosa Regionale Complessa (CRPS); trattamento fondato sulla patogenesi

Numero 88. Ottobre 2014
50 minuti di lettura
27
72
Titolo Originale: Mechanism-based treatment in complex regional pain syndromes
Autori: Janne Gierthmuhlen, Andreas Binder e Ralf Baron
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Nature reviews. Neurology (online) Gierthmuhlen 1759-4766, 2014
Recensione a cura di: Alberto Andrani

Introduzione
Le sindromi dolorose regionali complesse (CRPS), in passato conosciute come Distrofia di Sudeck, Algodistrofia, Causalgia o Distrofia simpatica riflessa, sono malattie multifattoriali caratterizzate dal dolore. Il termine “complessa” fa riferimento ai diversi sintomi clinici che si accompagnano al dolore, mentre “regionale” fa riferimento alla distribuzione regionale dei segni/sintomi della sindrome, che usualmente si irradiano in senso distale nell’arto affetto, estendendosi nel territorio di innervazione di un particolare nervo o radice nervosa. Il dolore è il sintomo cardine della malattia. La CRPS raramente si manifesta in modo spontaneo: tipicamente si sviluppa in seguito ad una lesione dei tessuti o a un trauma di un arto. E’ classificata in due sottotipi: CRPS tipo I, dove non si evidenzia una chiara lesione di un nervo principale e CRPS tipo II in cui può essere dimostrata una lesione del nervo. La CRPS tipo I, quindi, si presenta, per definizione, senza nessuna lesione dei nervi e non soddisfa i criteri per il dolore neuropatico. I sintomi e l’alterazione della sensibilità della CRPS I e II sono pressoché identici se si eccettua una più evidente anestesia meccanica nella CRPS tipo II, da attribuire alla lesione del nervo. In questa review, non è fatta nessuna distinzione tra i due sottotipi della sindrome.

Presentazione clinica della CRPS
Gli attuali criteri diagnostici della CRPS si basano sulle alterazioni motorie, della sensibilità e del sistema nervoso autonomo. Sintomi meno specifici della CRPS sono i così detti fenomeni “negletti” quali le contratture, le anomalie posturali e i disturbi mentali, e il “dolore sostenuto dal simpatico” (SMP).
La presenza di questi segni e sintomi varia tra i pazienti e può cambiare straordinariamente in un dato paziente. Un dato clinico molto importante è la distribuzione distale di tutti i segni e sintomi: i disturbi si propagano in senso distale dall’area della lesione assumendo la forma di guanto o calza, sino alla mano e al piede coinvolgendo tutte le dita. I disturbi della sensibilità, inoltre, si possono estendere all’area prossimale dello stesso arto e agli arti sani; anche i deficit motori possono interessare le estremità sane.
Un altro importante fattore per la diagnosi di CRPS sono le variazioni delle caratteristiche del dolore durante la malattia: alcuni pazienti descrivono un improvviso cambiamento del dolore iniziale, da caratteristicamente nocicettivo dopo una frattura o un intervento chirurgico, in un dolore tipicamente urente come il neuropatico.

patogenesi
Fig. 1 Patogenesi e possibili trattamenti basati sui meccanismi patogenetici

Anomalie somatosensoriali e dolore
L’iperalgesia da pressione è il più frequente sintomo che si può osservare nei pazienti con CRPS sia di tipo I (66%) che di tipo II (73%); il dolore spontaneo, localizzato alle estremità, è presente nel 55% dei pazienti con CRPS I e nel 76% dei pazienti con CRPS II. Il dolore incidente è presente in più del 60% di tutti i pazienti mentre il 50% presenta dolore “ortostatico” (quando le estremità pendono giù). Il dolore è descritto “come urente, che punge, che strappa”; spesso come diffuso e localizzato in profondità nelle estremità.

Alterazioni del sistema nervoso autonomo e edema.
I disturbi vasomotori sono comuni nella CRPS: vasodilatazione e vasocostrizione che determinano differenze di temperatura (79-98%) e di colore (71-97%) tra l’arto malato e quello sano. Anomalie della sudorazione (iperidrosi, occasionalmente anidrosi) sono osservate in cica metà di pazienti.
L’edema, soprattutto nella fase di acuzie della malattia, è descritto in 55-89% dei casi. Nel corso della malattia l’edema diviene, generalmente, meno frequente e/o meno grave e può sparire completamente, sebbene la tendenza a un certo grado di turgore può persistere persino dopo 15 anni di malattia.

Alterazioni motorie e del trofismo
Il 75-88% dei pazienti riferisce alterazioni motorie, coerentemente con quelle riscontrate all’esame clinico: l’80% riferisce una diminuzione dell’ampiezza del movimento e il 75% debolezza dell’arto malato. I pazienti mostrano difficoltà soprattutto nei movimenti complessi come chiudere il pugno e opporre il primo col quinto dito, che, nella fase acuta della malattia, può essere spiegata, in gran parte, con la rigidità articolare dovuta all’edema e all’ipertonia muscolare; nella fase cronica, la contrazione e la fibrosi dell’aponevrosi palmare possono limitare i movimenti della mano. Alla genesi di questi disturbi potrebbe contribuire un’alterazione dell’elaborazione delle informazioni propriocettive a livello centrale. Meno frequentemente, infatti, nei pazienti con CRPS sono state riscontrate alterazioni motorie come bradicinesia, distonia, mioclonie e tremori.
Altri segni caratteristici della CRPS sono i disturbi trofici, come aumento o diminuzione della crescita dei peli e delle unghie, cute sottile e lucente, distrofia dei tessuti, sottocutaneo, muscolare e osseo (osteopenia focale e osteoporosi a chiazze).

Trattamento basato sui meccanismi patogenetici
Entrambi i tipi di CRPS si presentano con le caratteristiche del dolore neuropatico (spontaneo, urente, con allodinia e con riacutizzazioni nell’area delle alterazioni della sensibilità).
Le CRPS sono malattie multifattoriali che non possono essere spiegate con un unico meccanismo fisiopatologico come l’infiammazione periferica o la disfunzione del sistema nervoso simpatico. La molteplicità e la complessità dei meccanismi fisiopatologici coinvolti nella CRPS sono responsabili dell’eterogeneità della sintomatologia clinica e spiegano la difficoltà di stabilire, per la CRPS, dei regimi terapeutici basati sulle evidenze.
Pertanto i tentativi di impostare trattamenti etiopatogenetici per la CRPS, sono principalmente basati sul trasferimento delle conoscenze maturate nel trattamento di altre sindromi dolorose neuropatiche. Tuttavia, l’applicazione di pratiche terapeutiche efficaci in altre condizioni patologiche, non è senza problemi. Infatti, i numerosi studi controllati e randomizzati sul dolore neuropatico, condotti su pazienti con nevralgia post-erpetica e neuropatia diabetica periferica, sono differenti nel disegno, negli outcomes, nel numero dei pazienti arruolati e spesso nella durata del trattamento, generalmente troppo breve.

Meccanismi periferici
La lesione del nervo determina la scarica ectopica e l’ipereccitabilità del primo nocicettore afferente mediante la modifica dell’espressione dei neurotrasmettitori, dei neuromodulatori, dei fattori di crescita, dei recettori e delle molecole neuroattive sul primo neurone. Tutto ciò porta alla cosidetta “sensibilizzazione periferica” con conseguente aumento della nocicezione e dell’ipersensibilità al dolore. La registrazione micrografica ha documentato l’attività patologica spontanea dell’impulso nel neurone nocicettore in alcuni pazienti con CRPS.

Trattamenti per la sensibilizzazione periferica
Sebbene la modulazione dell’attività dei nervi periferici sia un approccio standard nel trattamento del dolore, tuttavia gli studi che indagano l’efficacia della soppressione dell’attività periferica nei nervi, sono scarsi.
L’efficacia dei FANS, della carbamazepina o di altri farmaci anticonvulsivanti che modulano i canali del sodio, non sono stati valutati in studi controllati verso il placebo. In un piccolo studio è stato dimostrato che l’infusione e.v. di lidocaina, nella CRPS, era efficace nel ridurre l’area di allodinia termica e meccanica. La mancanza di studi su campioni numerosi e l’assenza di dati sugli effetti a lungo termine della lidocaina portano queste evidenze a un livello basso.

Dolore sostenuto dal simpatico
Il processo infiammatorio insieme alle afferenze del simpatico contribuisce alla sensibilizzazione periferica nella CRPS, pertanto i corticosteroidi e il blocco del simpatico potrebbero determinare una riduzione della sensibilizzazione periferica. In alcuni pazienti, l’iniezione intradermica di noradrenalina può aggravare la CRPS, suggerendo il coinvolgimento di una sensibilizzazione noradrenergica delle fibre nocicettive afferenti e una interazione patologica tra le efferenze simpatiche e il sistema afferente.
Quest’associazione efferente-afferente può dar luogo direttamente all’attivazione delle fibre efferenti simpatiche noradrenergiche e a quelle nocicettive adrenergiche, oppure, indirettamente, mediante una vasocostrizione che influenza i nocicettori e mediante l’attivazione dei macrofagi che determinano il rilascio di mediatori dell’infiammazione.

Blocco del ganglio simpatico
La sensibilizzazione noradrenergica delle fibre afferenti può essere trattata tramite il blocco del rilascio di noradrenalina localmente, nell’area del dolore (simpaticolisi regionale), o prossimalmente, nel ganglio simpatico. Nonostante incoraggianti esperienze cliniche e molti risultati positivi in studi non controllati, si deve ricordare che molti di questi studi sono privi di specificità, di follow-up a lungo termine e della valutazione delle diverse procedure d’intervento. L’efficacia, quindi, delle procedure di simpaticolisi nella CRPS è stata a lungo dibattuta.

Inibitori del rilascio di noradrenalina
Una metanalisi sull’efficacia della simpaticolisi endovenosa regionale, mediante un inibitore della noradrenalina, quale la quanetidina, non mostra una superiore efficacia sul dolore rispetto al placebo, ma l’applicazione transdermica di clonidina, che blocca il rilascio della noradrenalina mediante l’attivazione degli alfa 2 recettori nelle fibre simpatiche periferiche, riduce l’iperalgesia nei pazienti con dolore sostenuto dal simpatico. Ma i risultati di questo studio in aperto, con soli 4 pazienti, dovrebbe essere interpretato con precauzione. Crescenti evidenze suggeriscono che solo un sottogruppo di pazienti svilupperà una componente del dolore sostenuta dal simpatico, e che questa componente potrebbe variare individualmente, suggerendo che il disegno dei trials che usano le procedure di simpaticolisi, dovrebbero essere rivalutati.

Risposta infiammatoria
La CRPS può insorgere dopo una lesione dei tessuti o dopo una lesione dei nervi periferici. Come risposta al tessuto danneggiato, vari tipi di cellule infiammatori migrano sul luogo della lesione e rilasciano i mediatori dell’infiammazione che determinano una sensibilizzazione al dolore. Nel caso di danno dei nervi questi mediatori possono, inoltre, essere rilasciati dagli assoni danneggiati e dalle loro cellule di SChwann. L’aumento di citochine infiammatorie e diminuzione delle citochine anti-infiammatorie è stato evidenziato nei fluidi interstiziali, nella pelle, nel sangue e nel liquido cefalorachidiano dei pazienti con CRPS.

Infiammazione neurogena
La risposta infiammatoria aspecifica summenzionata è amplificata dall’infiammazione neurogena: la conduzione ortodromica dell’impulso nervoso verso la radice dorsale del ganglio, l’attivazione e la sensibilizzazione dei recettori, determina, un’eccitazione antidromica che porta a un rilascio, nelle terminazione nervose, di peptidi vasoattivi come la sostanza P e il peptide collegato al gene della calcitonina (CGRP). Questi peptidi inducono vasodilatazione e stravaso plasmatico intorno alle terminazioni nervose periferiche con conseguente edema, calore e rossore.

Corticosteroidi e farmaci immunomodulatori
I cortisonici e gli antiossidanti sono stati utilizzati per l’infiammazione, ma i trials che valutano l’efficacia degli steroidi, hanno prodotto risultati contrastanti.
La somministrazione orale di prednisone migliorava efficacemente i sintomi clinici nella CRPS in fase acuta, ma un bolo singolo di metilprednisolone intratecale, non era efficace nella CRPS cronica. Tre blocchi endovenosi regionali con 40 mg di metilprednisolone e lidocaina al 2%, non erano più efficaci del placebo. In breve, gli steroidi orali potrebbero essere efficaci nei pazienti in cui i processi infiammatori – edema, rossore e calore- sono in atto; mancano, tuttavia, le evidenze che possano ridurre il dolore e non vi sono raccomandazioni riguardo al dosaggio e alla durata del trattamento, per cui dovrebbe essere evitato l’uso di steroidi a lungo termine.
Uno studio che utilizzava un anticorpo monoclonale come l’infliximab è stato interrotto perché si è visto non essere superiore al placebo nell’alleviare il dolore. Nessun altro studio è stato condotto per valutare l’efficacia di altri immunomodulatori e immunosoppressori.

Antiossidanti
Uno studio che compara l’efficacia degli antiossidanti come il dimetilsolfossido
(DMSO, in somministrazione topica) e la N-acetilcisteina (NAC, in somministrazione orale) ha dimostrato che entrambi i farmaci sono efficaci nella CRPS. Il DMSO sembra più efficace nella CRPS in fase acuta con edema, aumento della temperatura cutanea, arrossamento e altri segni d’infiammazione, mentre la NAC lo è nella fase cronica della CRPS con atrofia tissutale e cute fredda; l’efficacia di entrambi i farmaci tende a decrescere con il progredire della malattia. Altri studi su l’utilizzo del DMSO hanno ottenuto risultati contrastanti e, per il controllo del dolore, il livello delle evidenze è basso.

Fenomeni autoimmunitari nella CRPS
In alcuni casi la CRPS potrebbe essere associata a un’etiologia autoimmunitaria mediata da autoanticorpi. Diverse osservazioni supportano questa ipotesi:
il trattamento con immunoglobuline sembra ridurre il dolore nella CRPS; nel siero dei pazienti affetti da questa sindrome si riscontrano anticorpi IgM e IgG verso diversi virus e batteri più frequentemente rispetto al siero di controlli sani.
Il siero dei pazienti con CRPS, inoltre, può contenere autoanticorpi contro strutture del sistema nervoso autonomo. Si è ipotizzato che preesistenti anticorpi circolanti possano diventare patogeni, dopo l’insorgenza della CRPS.
Tuttavia la rilevanza di queste osservazioni non è definita e, dati gli alti costi del trattamento con immunoglobuline, è necessario che questa ipotesi sia confermata.

Il ruolo dei tessuti profondi nella CRPS.
I processi patologici coinvolti nella CRPS non sono limitati alla cute:
i tessuti somatici profondi, come muscoli e ossa, sembrano avere un importante ruolo nella fisiopatologia della CRPS. L’infusione di una soluzione a basso pH nei muscoli, scatena un dolore dalle caratteristiche molto simili a quello della CRPS.
Inoltre, l’insorgenza della CRPS segue spesso a una frattura o a una distorsione e l’iperalgesia da pressione, l’atrofia ossea e l’aumento periarticolare dell’uptake nella fase ritardata della scintigrafia ossea trifasica, si osservano di frequente nella CRPS.
Altra osservazione a supporto di questa tesi è l’osservazione che nella CRPS con SMP, il blocco completo del simpatico determina un più pronunciato sollievo del dolore spontaneo, rispetto alla modulazione selettiva percutanea del simpatico.
Sicuramente queste osservazioni suggeriscono che il dolore nella CRPS è, almeno in parte, generato nelle strutture somatiche profonde. Nonostante l’importanza eziopatogenetica dei tessuti profondi nella CRPS, il suo ruolo è stato largamente trascurato nella ricerca.
I bisfosfonati regolano il metabolismo osseo, ma hanno anche un effetto antalgico diretto, probabilmente modulando il riassorbimento osseo. Il trattamento precoce con i bisfosfonati, orali o endovenosi, ha dimostrato di ridurre il dolore e migliorare la funzionalità, nella CRPS. Tuttavia, una review sistematica, recentemente pubblicata, conclude che l’evidenza sull’uso dei bisfosfonati per il trattamento del dolore nella CRPS, è di bassa qualità e che gli effetti riportati potrebbero essere limitati alla CRPS con osteopenia o osteoporosi. La calcitonina invece, sembra non avere nessun ruolo in questa patologia.

Meccanismi centrali
La sensibilizzazione periferica delle fibre C afferenti, può innescare una sensibilizzazione centrale mediante un prolungato, ma reversibile, incremento della eccitabilità e della trasmissione sinaptica dei neuroni del midollo spinale e della corteccia. La sensibilizzazione centrale, quindi, si pensa, contribuisca alla cronicizzazione del dolore della CRPS. Un importante meccanismo patogenetico della sensibilizzazione centrale e susseguente ipersensibilità al dolore è il rilascio di neurotrasmettitori nel midollo spinale, dove i canali del calcio e i recettori per gli oppioidi controllano sia l’attività neuronale sia il rilascio dei neurotrasmettitori, che determina l’attivazione delle neurochinine e dei recettori NMDA e l’elaborazione del dolore.
Le manifestazioni cliniche della sensibilizzazione centrale, spesso presenti nella CRPS, sono l’allodinia dinamica tattile, l’iperalgesia a chiazze e /o l’aumentata sommazione temporale.

Modulazione endogena del dolore
La modulazione endogena del dolore consente la regolazione dei segnali dolorosi nel midollo spinale. Il tronco cerebrale ha un ruolo fondamentale nella modulazione endogena del dolore perché sia il sistema discendente inibitore che quello attivatore prendono origine a questo livello.
I pazienti con CRPS mostrano sia una soglia del dolore ridotta, sia un aumento dell’area d’iperalgesia nell’arto malato, facendo presupporre un passaggio dall’inibizione alla facilitazione dell’impulso nocicettivo, probabilmente dovuto a una differente attivazione delle due componenti del sistema di modulazione del dolore.

Farmaci che agiscono sulla sensibilizzazione centrale
A oggi, l’uso del tramadolo e degli oppioidi forti nella CRPS non è stato studiato con studi randomizzati e controllati (RCTs)
Sebbene gli oppiacei abbiano una provata efficacia in RCTs di alta qualità in pazienti con differenti tipi di dolore neuropatico, gli effetti collaterali, come la stipsi, la sedazione e la nausea, o quelli riguardanti la sicurezza a lungo termine – rischio d’ipogonadismo, modificazioni dell’assetto immunitario, abuso o cattivo uso e iperalgesia da oppioidi – ne limita l’uso. Per questo la IASP ne raccomanda l’uso solo come seconda linea di trattamento. La stessa raccomandazione sull’uso degli oppioidi è fatta per la CRPS; recenti linee-guida sul trattamento della CRPS sconsigliano l’uso degli oppioidi forti in questi pazienti, per una scarsa evidenza sulla loro efficacia. Ciò nonostante, in alcune circostanze, come in caso di dolore neuropatico acuto o in caso di episodiche esacerbazioni del dolore neuropatico severo, gli oppioidi possono essere utilizzati come trattamenti di prima linea.
Gabapentin e Pregabalin riducono il rilascio di aminoacidi eccitatori e neuropeptidi mediante la modulazione dei canali del calcio nei neuroni del midollo spinale. Uno studio crossover, randomizzato, controllato verso placebo, in doppio cieco ha dimostrato che il gabapentin migliora il deficit della sensibilità ma non ha un chiaro beneficio sulla riduzione del dolore. Sebbene le evidenze sull’uso del gabapentin nella CRPS siano scarse e non esista alcuno studio che valuti l’efficacia del pregabalin, l’utilizzo, nella CRPS, dei farmaci che modulano i canali del calcio dovrebbero essere presi in considerazione, data la natura neuropatica del dolore.
La ketamina, il destrometorfano e la memantina hanno proprietà bloccanti i recettori NMDA e sono già stati introdotti nell’uso clinico del trattamento della CRPS. La ketamina endovena ha dimostrato in due RCTs un’efficacia analgesica nella RCPS, ma entrambi gli studi erano costituiti da campioni di piccole dimensioni e l’efficacia terapeutica non persisteva oltre le 4 o 11 settimane dopo l’interruzione del trattamento.
L’applicazione topica di ketamina sull’arto malato ha mostrato efficacia nel bloccare l’allodinia da sfioramento leggero e l’iperalgesia da stimolo puntorio: un limite dello studio era che l’intensità del dolore non era valutata come outcome clinico. Il trattamento con un’associazione di morfina e ketamina ha mostrato più efficacia rispetto al placebo, nel ridurre il dolore.
La qualità complessiva delle evidenze sul trattamento del dolore nella CRPS con ketamina, memantina e destrometorfano sono limitate e diversi effetti collaterali ne limitano l’uso. Occorrono nuovi studi per valutare l’efficacia e il rapporto rischio-beneficio di questi trattamenti.
La stimolazione midollare epidurale (SCS) è stata proposta per ridurre la sensibilizzazione centrale. Uno studio che valutava la SCS unita alla fisioterapia in pazienti con CRPS refrattari al trattamento, ha mostrato che nei primi due anni dopo l’impianto, la riduzione del dolore era più pronunciata rispetto al gruppo di pazienti che erano stati trattati con la sola fisioterapia; però a 5 anni dall’impianto le differenze tra i due gruppi non erano più evidenziabili e la frequenza delle complicazioni erano aumentate nel gruppo con SCS. Tenendo conto di ciò, la stimolazione midollare epidurale sembra essere utile solo in pazienti selezionati dopo un’attenta valutazione.

Farmaci sulle vie discendenti inibitorie
Gli antidrepessivi, come i triciclici e SSRI e SNRI, sono considerati farmaci che rinforzano l’attività discendente inibitoria ed è stato dimostrato essere efficaci in diverse condizioni di dolore neuropatico, ma non ci sono evidenze derivanti da RCTs per supportare l’uso degli antidepressivi nella CRPS.
La clonidina, un alfa2 agonista adrenergico, modula le vie discendenti inibitorie.
In pazienti selezionati con grave CRPS refrattaria, la somministrazione epidurale di clonidina riduce il dolore per 6 ore dopo l’iniezione, ma con diversi effetti collaterali come la sedazione e la ipotensione. Date le carenze degli studi sulla clonidina – piccole dimensioni del campione e ridotto follow-up di sole 6 ore -le evidenze sulla clonidina epidurale sono considerate di basso livello e, tenendo conto anche degli effetti collaterali e delle procedure invasive, questo approccio dovrebbe essere limitato ai casi di CRPS refrattari agli altri trattamenti. Gli antidepressivi, invece, dovrebbero essere considerati farmaci da utilizzare nel dolore della CRPS.

Disturbi del feedback afferenze-efferenze
Disturbi della percezione corporea
L’elaborazione degli stimoli nocicettivi non è limitata alle vie afferenti nocicettive, ma coinvolge una estesa rete della corteccia cerebrale, che include l’area somato-sensoriale, l’insula e il cingolo, così come le aree frontale e parietale che sono necessarie alla percezione cosciente, alla modulazione dell’attenzione e al controllo delle reazioni vegetative. E’ stato ipotizzato che la disfunzione del feedback delle afferenze propriocettive dai tessuti malati ai centri corticali e sottocorticali coinvolti nella percezione del corpo e nella regolazione delle reazioni motorie e viscerali, abbia un ruolo principale nei meccanismi patogenetici della CRPS.
Alcuni pazienti con CRPS mostrano sintomi che ricordano la “sindrome di Diogene” (neurological neglect), ma, al contrario che nella classica sindrome, i pazienti sono coscienti del loro disturbo.
Queste osservazioni hanno fatto ipotizzare che questi sintomi, specifici dell’area limbica, e correlati chiaramente con l’intensità del dolore e con la diminuita sensibilità tattile, potrebbero essere meglio descritti come un “disturbo della percezione del corpo”.
Alcuni pazienti con CRPS mostrano un restringimento della mappa somatotopica nella corteccia somato-sensoriale principale, dove è rappresentata l’estremità malata. L’intensità del dolore e l’allodinia meccanica correla con il restringimento della mappa somatotopica e il miglioramento clinico correla con il restauro della mappa. I cambiamenti nella rappresentazione corticale dovuta alla deafferentazione o all’aumento dell’impulso nocicettivo sono verosimilmente da attribuire ai disturbi della percezione corporea e questi cambiamenti potrebbero, in definitiva, essere condotti a una disfunzione del feedback afferenze-efferenze.

L’importanza del controllo visivo
E’ noto che il processo nocicettivo è influenzato dalla vista. Quando i partecipanti guardano il proprio corpo, le risposte neurologiche allo stimolo doloroso sono ridotte e affermano che l’intensità percepita del dolore è diminuita: un fenomeno chiamato analgesia visiva indotta. Una distorsione visiva della dimensione del corpo può modulare la percezione del dolore. Per esempio, restringendo visivamente l’apparenza di un arto fantasma, si riduce il dolore da arto fantasma, e in caso di dolore cronico della mano, la riduzione visiva dell’arto, diminuisce il dolore evocato dal movimento e il gonfiore. Si è ipotizzato che una non corrispondenza tra la localizzazione dello stimolo percepito in un’area anatomica e quella visu-spaziale di riferimento, possa spiegare questo fenomeno.
I pazienti con CRPS, confrontati con quelli sani, mostrano difficoltà nel posizionamento di entrambi gli arti, sia quello malato sia quello sano, mentre con il controllo visivo migliora l’accuratezza del posizionamento dell’arto malato. E’ risaputo che, nei pazienti con CRPS, il disturbo della percezione del corpo è strettamente legato alla percezione del dolore. In alcuni pazienti con CRPS, informazioni visive contradittorie possono generare dolore o disturbi della sensibilità, fenomeni vasomotori periferici asimmetrici e reazioni distoniche.

Conflitto tra informazioni motorie e sensitive
In caso di un’alterata percezione del corpo e di una riorganizzazione corticale, le aree sensitiva e motoria non raffigurano accuratamente la localizzazione delle parti del corpo, determinando, in modo latente, una disorganizzazione della funzione sensitivo-motoria, che può portare all’insorgenza di dolore. Infatti, uno studio su volontari sani, ha dimostrato che, un conflitto sensitivo-motorio, causato da movimenti incongruenti dei corrispondenti arti mentre un arto era in visione in uno specchio, poteva generare dolore, disturbi sensitivi e alterazioni di percezione della temperatura, nell’altro arto nascosto. Nella CRPS, toccando un’estremità sana, vista in uno specchio, si provocano dolore e parestesie nel corrispondente arto malato nascosto.

Ristabilendo l’abbinamento tra afferenze ed efferenze.
La fisioterapia e la terapia occupazionale sono considerate essere il trattamento più importante nella CRPS. L’esperienza clinica e gli RTCs indicano chiaramente che la fisioterapia è di estrema importanza nel ridurre il dolore e ristabilire la funzione dell’arto malato. La terapia occupazionale può inoltre facilitare la riabilitazione. E’ stato dimostrato che una fisioterapia standardizzata determina la riduzione del dolore e un miglioramento della funzionalità in ragazzi con CRPS.
L’incoerenza tra intenzione motoria, propriocezione e visione, è stato ipotizzato, determinare una sensazione affettiva di dolore; la terapia potrebbe, perciò, essere meglio finalizzata a ripristinare il processo d’integrazione corticale dell’informazione. Infatti, il dolore e le altre manifestazioni della CRPS, erano alleviati, quando, una volta al giorno per due settimane, i pazienti eseguivano il compito di mirare a un bersaglio, mentre indossavano degli occhiali prismatici che producevano la dislocazione della visione verso il lato malato.
Inoltre, il feedback visivo riflesso è un trattamento comune nella CRPS, sebbene le evidenze della sua efficacia siano basate su studi che ne valutano l’efficacia solo nella CRPS post-ictus. E’ stato dimostrato che, selezionate immagini motorie, come la combinazione di sequenze fisse di riconoscimento della lateralità di una mano, movimenti immaginati della mano e la terapia riflessa, riducono il dolore e migliorano la funzione, nella CRPS. Queste evidenze dovrebbero essere valutate con precauzione a causa delle limiti metodologici e delle dimensioni piccole di questi studi.

Disordini motori centrali
La somministrazione intratecale di Baclofen – acido gamma amino-butirrico, un agonista dei recettori beta- è stato dimostrato essere efficace nel trattamento della distonia nella CRPS, ma gli studi riportano diverse complicanze ed effetti collaterali del Baclofene e del posizionamento intratecale del catetere, quali sonnolenza, sintomi psichiatrici, ritenzione di urine, cefalea post iniezione, fuoriuscita di liquido cerebrospinale, infezione e dislocamento del catetere.
I limiti e le piccole dimensioni di questi studi forniscono evidenze di livello 3 a supporto di questo trattamento.

Sintomi psicologici
Diversi sintomi psicologici, come l’ansia, la depressione, e i disordini della personalità non sono rari nella CRPS, ma è in discussione, se questi sintomi predispongono allo sviluppo della CRPS o sono conseguenza della malattia.
Le caratteristiche psicologiche dei pazienti con CRPS, non differiscono da quelle dei pazienti con altri condizioni con dolore cronico. Inoltre, molti studi prospettici, non hanno dimostrato sintomi psicologici caratteristici della CRPS né un aumento dell’incidenza di questi, se comparati con quelli di chi era guarito dal trauma iniziale. Quindi una recente review ha concluso che non vi sono, specifiche personalità o predisposizioni psicologiche per la CRPS
A dispetto di ciò, la CRPS è chiaramente associata a disturbi psicologici nocivi per la salute, come la depressione e l’ansia per il dolore e la disabilità, e i fattori psicologici e comportamentali, possono, a turno, contribuire alla fisiopatologia della CRPS. Un possibile meccanismo, mediante il quale, i sintomi psicologi possono influenzare la CRPS è il rilascio di catecolamine dovuto allo stress cronico risultante dall’ansia, dalla depressione, dal dolore e da altri fattori stressanti, che possono incrementare la percezione del dolore e l’esacerbazione dei segni vasomotori, per una up-regulation, dei recettori adrenergici e l’accoppiamento simpatico-afferenze. Uno studio prospettico, randomizzato, in cieco unico, sul trattamento fisioterapico e cognitivo-comportamentale in ragazzi e adolescenti con CRPS, ha dimostrato un miglioramento a lungo termine del dolore e della funzione motoria. Ad oggi è l’unico RCT che ha indagato l’efficacia del trattamento psicologico nella CRPS anche se altri studi, non controllati, suggeriscono che varie forme di training, di biofeedback e interventi cognitivo-comportamentali potrebbero apportare benefici.

Conclusioni

  • Le sindromi dolorose regionali complesse (CRPS) sono malattie multifattoriali; l’eterogeneità dei segni e sintomi riflette i diversi meccanismi patogenetici sottostanti.
  • I meccanismi periferici della CRPS includono l’infiammazione, la sensibilizzazione periferica e l’abbinamento simpatico-afferenze.
  • I meccanismi centrali includono cambiamenti nella plasticità neuronale, quali la riorganizzazione corticale, i conflitti del sistema delle afferenze-efferenze e l’alterazione della regolazione centrale autonomica.
  • La diversità individuale dei meccanismi etiopatogenetici offre l’opportunità di scelte terapeutiche diversificate.
  • Ad oggi, solo pochi studi clinici hanno valutato l’efficacia a lungo termine delle terapie specifiche per la CRPS.

Rilevanza per la medicina generale
La CRPS è una condizione patologica di non raro riscontro in medicina generale; probabilmente sarebbe di più frequente riscontro se non fosse misconosciuta da gran parte dei colleghi, specialisti compresi. La multiformità di presentazione dei sintomi fa sì che sfugga alla diagnosi, almeno nei casi meno gravi, a risoluzione spontanea, mentre nei casi più gravi la diagnosi è, generalmente, formulata tardivamente, quanto si sono instaurati i segni dell’atrofia.
Questa review, oltre alla revisione completa di tutti trattamenti attualmente possibili, basati su meccanismi patogenetici della sindrome, offre, dal punto di vista clinico, una panoramica sui segni e sui sintomi con cui può presentarsi la CRPS. La terapia rimane, essenzialmente di pertinenza specialistica, in particolare dell’algologo esperto, che però, deve poter intervenire tempestivamente per ottenere risultati soddisfacenti.
Da ciò l’importanza, per il medico di famiglia, di conoscere la malattia, la sua etiopatogenesi e le sue caratteristiche cliniche in modo da poter porre il sospetto diagnostico e predisporre tempestivamente l’invio allo specialista.

Documento Allegato

Carica più articoli correlati
Carica ancora in Area Dolore – Cure Palliative

Leggi Anche

Trattamento del dolore cronico con varie formulazioni di buprenorfina: una revisione sistematica degli studi clinici

Introduzione   Il trattamento del dolore cronico con una terapia basata sugli oppioid…